益生菌干预改善帕金森病REM睡眠行为障碍及运动症状的机制研究：一项基于肠道菌群-血清代谢组学的探索性试验

这篇开创性研究首次证实了益生菌（含Bacillus licheniformis等4种菌株）对帕金森病（PD）患者REM睡眠行为障碍（RBD）的改善作用。通过12周随机对照试验发现，益生菌组患者统一帕金森病评定量表（UPDRS）总分显著降低4.8±7.5分（p=0.009），RBD问卷（RBDQ-HK）评分降低7.5±6.5分（p=0.015），同时伴随肠道菌群（Actinobacteria/Negativicutes增加）和血清代谢物（如茶碱水平恢复）的显著改变，为PD的微生物群-肠-脑轴干预提供了新证据。

　　

ABSTRACT

帕金森病（PD）患者普遍存在肠道菌群失调现象，本研究首次系统评估了益生菌补充对PD患者快速眼动睡眠行为障碍（RBD）和运动症状的影响。通过多组学分析揭示了益生菌通过调节肠道微生物-血清代谢网络发挥治疗作用的潜在机制。

Background

PD作为神经退行性疾病，现有治疗手段如左旋多巴仅能缓解症状。RBD在PD患者中发生率高达40%-69%，是重要的前驱期生物标志物。近年研究提出"肠起源假说"，认为肠道菌群紊乱可能通过促进α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集参与PD发病。

Methods

采用12周开放标签随机对照设计，纳入50例Hoehn-Yahr分期1-3级的PD患者。益生菌组接受含地衣芽孢杆菌（2.5×10⁹ CFU/粒）等4种菌株的复合制剂治疗。评估指标包括UPDRS量表、RBDQ-HK问卷评分，并采用16S rRNA测序和非靶向代谢组学分析肠道菌群与血清代谢物变化。

Results

临床疗效方面，益生菌组UPDRS总分较基线显著降低4.8±7.5分（p=0.004），而对照组增加1.8±13.1分，组间差异达统计学意义（p=0.009）。RBD症状改善更为显著：益生菌组21例RBD患者中有8例症状改善≥30%，显著高于对照组（38.1% vs 5.9%, p=0.02）。

肠道菌群分析显示，益生菌干预后放线菌门（p_Actinobacteriota）和Negativicutes纲丰度显著增加，乳酸球菌属（Lactococcus）和肠球菌属（Enterococcus）等条件致病菌减少。值得注意的是，产丁酸的丁酸球菌属（Butyricoccus）丰度与UPDRS评分呈显著负相关（p<0.05）。

血清代谢组学发现PD患者存在9种代谢物升高（如7-甲基尿酸）和11种降低（如1-脱氧野尻霉素）。益生菌干预后，茶碱、月桂酰左旋肉碱等19种代谢物水平趋向正常化。KEGG分析显示精氨酸生物合成、碳水化合物消化吸收等代谢通路显著改变。

Discussion

本研究首次临床证实益生菌可同时改善PD运动症状和RBD。机制上：① 益生菌特异性增加放线菌门等有益菌，减少肠球菌等致病菌；② 通过提升血清茶碱水平（腺苷A_2A受体拮抗剂）可能增强多巴胺信号；③ 调节精氨酸代谢通路可能减轻氧化应激。特别发现丁酸球菌与疾病严重度负相关，其产生的短链脂肪酸（SCFAs）可能通过肠脑轴发挥神经保护作用。

Conclusions

12周益生菌干预可安全有效地改善PD患者运动症状和RBD，这种效应与肠道菌群重构和血清代谢物调节密切相关。研究为PD的微生物靶向治疗提供了新思路，但长期疗效和菌株特异性作用仍需更大样本验证。