猪胎儿甲状腺功能减退症诱导胰岛素样生长因子系统时空特异性改变

这篇研究通过建立猪胎儿甲状腺功能减退模型，揭示了甲状腺激素与胰岛素样生长因子系统（IGF）在胎儿发育中的时空特异性互作。研究发现甲巯咪唑（MMI）诱导的甲状腺功能减退导致肝脏和肾脏中IGF结合蛋白（IGFBPs）基因表达显著下调，但未影响IGF1/2表达或血清IGFBP水平，表明甲状腺激素对IGF系统的调控具有组织特异性且不引发系统性紊乱。

　　

摘要

研究利用妊娠母猪模型，通过甲巯咪唑（MMI）诱导猪胎儿甲状腺功能减退，探究其对胰岛素样生长因子系统（IGF）的时空特异性影响。实验设计涵盖妊娠34-86天四个时间点，通过甲状腺组织学、循环甲状腺激素（T₄/T₃）检测及肝脏/肾脏IGF系统基因表达分析，证实MMI处理导致胎儿甲状腺肿大、T₄水平全面下降及T₃晚期降低，但IGF配体（IGF1/2）表达未受影响。

材料与方法

24头妊娠母猪分为MMI处理组和对照组，每组12头，MMI组每日口服5 mg/kg剂量。分别在妊娠55、66、76、86天采集胎儿样本，检测甲状腺重量、组织形态及血清T₃/T₄水平。通过RT-qPCR分析肝脏和肾脏中IGF1、IGF2及IGFBP1-7基因表达，Western Ligand Blotting检测血清IGFBP水平。

结果

1. 胎儿表型与甲状腺功能：MMI组胎儿甲状腺绝对/相对重量显著增加，组织学显示滤泡结构破坏和胶质染色减弱。血清T₄在所有时间点均降低，T₃仅在妊娠76/86天下降。
2. IGF系统基因表达：
   • 肝脏：IGFBP1、2、3、4、7表达在多个时间点下调，其中IGFBP7在所有时间点均显著降低。
   • 肾脏：仅IGFBP3和7在部分时间点下调。
   • 血清IGFBP：除28 kDa IGFBP在妊娠76天降低外，其余无显著变化。
3. 甲状腺激素受体：肝脏和肾脏均表达THRA和THRB，提示组织对甲状腺激素的直接响应能力。

讨论

1. 组织特异性调控：肝脏IGFBP对甲状腺激素敏感性高于肾脏，可能与局部甲状腺激素代谢酶（如DIO1）活性差异有关。
2. 系统稳定性：血清IGFBP水平未受显著影响，表明甲状腺功能减退主要引起局部而非系统性IGF系统紊乱。
3. 进化保守性：猪胎儿IGF2的稳定性与羊模型一致，但IGF1响应模式存在物种差异，提示调控机制的多样性。

结论

研究揭示了猪胎儿甲状腺激素通过时空特异性方式调控IGF系统，尤其影响肝脏IGFBP转录，但对循环IGFBP影响有限。这一发现为理解先天性甲状腺功能减退的次级内分泌紊乱提供了新视角，并支持猪作为研究胎儿甲状腺-IGF轴互作的生物医学模型。