遗传学视角揭示不宁腿综合征与糖尿病肾病风险的因果关联

本研究采用双向孟德尔随机化（MR）方法，首次通过全基因组关联研究（GWAS）数据证实不宁腿综合征（RLS）与糖尿病肾病（D-NEP）存在遗传因果关联（IVW：OR=1.049-1.067，p<0.05），为糖尿病并发症的早期防控提供新靶点。

　　

ABSTRACT

不宁腿综合征（RLS）作为常见的感觉运动障碍，与糖尿病及其并发症的关联长期存在争议。本研究通过双向孟德尔随机化分析，首次从遗传学角度揭示RLS对糖尿病肾病的因果影响。

背景

RLS全球患病率达7.12%，其与代谢疾病的关联机制尚未明确。既往观察性研究受混杂因素干扰，而本研究利用遗传工具变量突破传统研究局限，系统评估RLS与糖尿病并发症的因果方向。

方法

研究采用两阶段设计：发现阶段使用UK Biobank数据（RLS病例7248例），验证阶段采用FinnGen队列。选取11个RLS相关SNP（p<5×10^-8，r²<0.001）作为工具变量，通过逆方差加权（IVW）、径向IVW和稳健调整轮廓评分（RAPS）三种方法进行因果推断。

结果

正向MR分析显示：

1. RLS显著增加糖尿病肾病风险（发现队列IVW OR=1.049，p=0.0238；验证队列OR=1.067，p=0.0028）

2. 未发现RLS与1/2型糖尿病及其他并发症的显著关联

3. 反向MR分析未发现糖尿病对RLS的因果效应

   敏感性分析证实结果无异质性（Cochran's Q p>0.05）和水平多效性（Egger截距p>0.6）

机制探讨

研究提出三重病理机制：

1. 睡眠干扰通路：RLS导致的睡眠碎片化通过下丘脑-垂体-肾上腺轴影响糖代谢

2. 多巴胺能失衡：肾脏D1/D2受体功能障碍加剧糖尿病肾病的钠潴留和氧化应激

3. 铁死亡机制：RLS相关的铁代谢异常促进肾细胞脂质过氧化，加速糖尿病肾病进展

临床意义

该发现将RLS确立为糖尿病肾病的独立风险因素，建议：

1. 对糖尿病患者进行RLS筛查

2. 优化RLS治疗可能延缓肾病进展

3. 针对多巴胺通路和铁代谢的干预策略值得探索

局限性

1. 样本限于欧洲人群

2. 部分并发症IVs数量有限

3. 需进一步开展干预性研究验证

结论

遗传证据表明RLS是糖尿病肾病的致病风险因素，为糖尿病并发症的精准防控开辟新视角。