综述：肺纤维化的发病机制、诊断和治疗研究进展

这篇综述系统阐述了肺纤维化（PF）的病理机制、诊断标准和治疗策略，重点探讨了肺泡上皮细胞（AEC）损伤、转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smads通路、自噬异常等核心机制，并对比分析了现代药物（如吡非尼酮、尼达尼布）与传统中医药（TCM）多靶点干预的优势与局限，为临床诊疗提供了新思路。

　　

1. 引言

肺纤维化（PF）是以成纤维细胞增殖和细胞外基质（ECM）异常沉积为特征的终末期间质性肺病，平均生存期仅2.5–3.5年。其发病机制涉及肺泡上皮细胞（AEC）损伤、炎症因子聚集及ECM重塑等多重环节，目前除肺移植外尚无根治手段。

2. 发病机制

2.1 肺泡上皮细胞异常

I型AEC覆盖95%肺泡表面，II型AEC作为干细胞参与修复。PF患者中II型AEC呈现衰老（SA-β-gal阳性）、内质网应激（GRP78缺失）和Wnt/β-catenin信号失调，导致修复功能丧失。

2.2 促纤维化因子

• TGF-β1：通过Smad2/3磷酸化促进肌成纤维细胞转化，抑制基质金属蛋白酶（MMP）活性，导致胶原沉积。

• CTGF：作为TGF-β1下游效应物，直接刺激胶原I（Col I）合成。

• PDGF：在博来霉素模型中，PDGF-C表达升高促进纤维化，而PDGF-D可能起保护作用。

2.3 成纤维细胞活化

肺驻留成纤维细胞通过EMT、骨髓来源细胞分化等途径转化为α-SMA⁺肌成纤维细胞，其活化受机械应力、代谢重编程（糖酵解增强）和氧化应激（ROS累积）调控。

2.4 表观遗传调控

• miRNA：miR-21通过抑制Smad7加剧纤维化，而miR-155缺失会加速胶原沉积。

• circRNA：如circHIPK3通过吸附miR-30a促进TGF-β1信号传导。

3. 诊断策略

高分辨率CT（HRCT）显示普通型间质性肺炎（UIP）特征性改变：蜂窝状病变伴牵拉性支气管扩张。病理活检中，成纤维细胞灶（FF）是诊断金标准。血清标志物如MMP-7可辅助鉴别特发性PF（IPF）与其他间质性肺病。

4. 治疗进展

4.1 现代药物

• 吡非尼酮：抑制TGF-β1/Smad3和IL-6/STAT3通路，但30%患者因胃肠道反应停药。

• 尼达尼布：靶向VEGFR/PDGFR/FGFR三重激酶，延缓用力肺活量（FVC）年下降率达50%。

4.2 中医药干预

• 单体成分：黄芩素（baicalein）下调miR-21，丹参酮IIA抑制Smad3核转位。

• 复方制剂：补阳还五汤通过PI3K/Akt通路减少EMT，血府逐瘀汤调控JAK-STAT信号。

4.3 非药物疗法

肺康复训练可改善患者运动耐量，疫苗接种（如流感疫苗）能降低急性加重风险。

5. 未来展望

基因编辑（如CRISPR靶向TGF-β1）和线粒体质量控制调节是新兴研究方向，而中医药多靶点协同作用机制需结合网络药理学进一步解析。