综述：癌症中短链酰基翻译后修饰的机制、作用及治疗意义

这篇综述系统阐述了8种短链酰基翻译后修饰（PTMs）——丁酰化（butyrylation）、琥珀酰化（succinylation）、巴豆酰化（crotonylation）、丙二酰化（malonylation）、戊二酰化（glutarylation）、2-羟基异丁酰化（2-hydroxyisobutyrylation）、β-羟基丁酰化（β-hydroxybutyrylation）和乳酸化（lactylation）在肿瘤中的调控机制，揭示了它们通过影响基因组稳定性、基因转录、蛋白稳定性和酶活性等过程参与肿瘤代谢重编程、免疫逃逸和多药耐药，并展望了靶向PTMs调控酶（如p300/CBP、HDACs、SIRTs）的临床转化前景。

短链酰基翻译后修饰：癌症调控的新维度

1 引言
近年来，代谢源性短链酰基翻译后修饰（PTMs）的发现为肿瘤研究开辟了新视角。这类修饰通过将少于6个碳原子的酰基基团（如琥珀酰基、巴豆酰基、乳酸基等）共价连接到蛋白质特定位点，动态调控蛋白功能。与经典乙酰化不同，短链酰基-PTMs在结构、理化性质和功能上具有独特性，其异常表达与肿瘤发生发展密切相关。

2 短链酰基-PTMs概述
自2007年首次发现组蛋白丁酰化以来，通过高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）技术已鉴定出8类短链酰基-PTMs。这些修饰源自糖酵解、TCA循环、脂肪酸代谢等代谢途径，例如乳酸化直接关联Warburg效应产生的乳酸堆积。值得注意的是，琥珀酰化和丙二酰化会逆转赖氨酸正电荷，而β-羟基丁酰化和乳酸化则通过羟基形成氢键网络，这些特性深刻影响染色质结构和蛋白相互作用。

3 调控酶系统
短链酰基-PTMs的"写入-擦除-读取"机制涉及三类关键酶：

• 写入酶（Writers）：p300/CBP和MYST家族成员（如TIP60）具有广谱酰基转移酶活性，新发现的OXCT1和AARS1/2则展现特异性琥珀酰化/乳酸化能力
• 擦除酶（Erasers）：HDAC1-3和SIRT1-7通过Zn²⁺或NAD⁺依赖性机制去酰基化，其中SIRT5对琥珀酰化/丙二酰化的调控尤为关键
• 读取器（Readers）：YEATS结构域蛋白（如ENL）和DPF锌指蛋白可特异性识别巴豆酰化/β-羟基丁酰化，Brg1则作为首个乳酸化读取器

4 肿瘤调控机制
4.1 基因组稳定性
琥珀酰化通过H3K122去修饰促进DNA损伤修复；乳酸化激活MRE11-K673la和NBS1-K388la，增强同源重组（HR）修复导致化疗耐药；而巴豆酰化调控DNA-PKcs-K525cr则影响非同源末端连接（NHEJ）通路。

4.2 基因转录调控
乳酸化驱动H3K18la-TTK/BUB1B正反馈环促进胰腺癌增殖；琥珀酰化激活CTBP1-K46/K280suc增强E-cadherin表达；β-羟基丁酰化通过H3K9bhb-ENL-MYC轴推动肝癌进展。

4.3 蛋白稳定性与酶活性
乳酸化稳定NUSAP1-K34la蛋白促进Warburg效应；琥珀酰化抑制LACTB-K284suc的蛋白酶活性；而SIRT5介导的TKT-K281ma去丙二酰化激活磷酸戊糖途径，导致5-FU耐药。

4.4 核定位调控
AARS1催化YAP-K90la和TEAD1-K108la修饰促进胃癌细胞核转位；p300介导的NMNAT1-K128乳酸化增强其核定位酶活性，支持胰腺癌在葡萄糖缺乏下的存活。

5 跨修饰对话
乳酸化与RNA表观修饰存在交叉调控：METTL16-K229la增强m⁶A甲基化促进铜死亡；而H3K18la上调METTL3表达，通过YTHDF1增加Jak1蛋白翻译，重塑免疫抑制微环境。

6 治疗展望
临床前研究显示，p300抑制剂FT-7051和HDAC6选择性抑制剂OKI-179展现出抗肿瘤潜力。针对乳酸化调控网络的干预策略，如阻断AARS1乳酸化或靶向ENL读取器，可能成为克服肿瘤代谢-表观遗传交叉耐药的新途径。

7 挑战与机遇
当前面临修饰动态可视化技术不足、调控酶冗余性等挑战。未来需整合空间多组学技术解析PTMs异质性，开发双重靶向p300/HAT1的变构抑制剂，并探索乳酸化与免疫检查点阻断的协同治疗方案。