综述：从空间组学视角看癌症治疗耐药性

这篇综述系统阐述了空间组学(SO)技术在解析癌症治疗耐药性(CTR)机制中的革命性作用，涵盖空间转录组/蛋白组/代谢组技术平台比较、计算分析方法创新及在化疗/靶向治疗/免疫治疗耐药研究中的应用，为克服肿瘤微环境(TME)异质性导致的治疗失败提供了全新研究范式。

　　

空间组学技术革新CTR研究

传统CTR研究方法如医学影像、液体活检和常规组学存在空间分辨率局限，而空间组学技术通过保留组织架构同时实现分子图谱的空间定位，为揭示耐药机制带来突破。商业化的空间转录组技术分为测序型（如10X Visium HD、Stereo-seq）和成像型（如MERFISH、Xenium），分辨率从多细胞提升至亚细胞级别；空间蛋白组主要依赖抗体循环显微成像（如CODEX）或质谱技术（如IMC）；空间代谢组则通过MALDI/DESI质谱成像实现代谢物空间定位。

计算分析方法解析空间维度

空间组学数据分析需经历细胞分割、归一化、细胞类型注释等预处理步骤。单细胞分辨率数据采用类scRNA-seq分析方法，而多细胞分辨率数据需细胞类型反卷积算法如CARD。下游分析聚焦空间变异基因(SVGs)识别、空间域聚类（如BayesSpace）、细胞互作网络（如COMMOT）和空间轨迹重建。新兴端到端工具如PRISM、SPACEc整合了从图像处理到空间分析的全流程，显著提升分析效率。

空间组学揭示耐药机制

在化疗耐药研究中，GeoMx DSP技术发现TNBC基质中ER-α与化疗敏感性正相关，而MART1预示不良预后。靶向治疗方面，CODEX平台揭示EGFR抑制剂耐药区存在CD44⁺/CD24^-肿瘤干细胞富集。免疫治疗研究通过MIBI质谱成像发现PD-1耐药区存在CD8⁺T细胞与Treg空间隔离现象。这些发现证实空间异质性是CTR的核心驱动力。

未来方向与挑战

尽管空间组学已展现强大潜力，仍面临技术标准化、多组学整合、临床转化等挑战。空间代谢组与表观组学的结合、人工智能驱动的超多参数分析、以及类器官空间药敏模型将成为突破方向。通过持续技术创新和跨学科合作，空间组学有望为精准肿瘤学提供下一代研究工具。