综述：解码MHC缺失：癌症免疫抵抗的分子机制与意义

这篇综述系统阐述了肿瘤通过主要组织相容性复合体（MHC）下调逃避免疫识别的核心机制，包括转录抑制、溶酶体降解和翻译后修饰（PTMs）等通路。重点探讨了MHC-I/II表达缺失如何削弱抗原呈递（AP）功能，导致免疫检查点阻断（ICB）和T细胞疗法失效，并提出了通过表观遗传干预（如PRC2抑制剂）、靶向自噬（如NBR1拮抗剂）等策略恢复MHC表达以增强肿瘤免疫原性的治疗前景。

　　

1 引言

癌症免疫治疗面临的核心挑战之一是肿瘤细胞通过下调主要组织相容性复合体（MHC）分子逃避免疫监视。临床数据显示，43%的黑色素瘤患者存在MHC-I完全或显著缺失，这与抗CTLA-4治疗的原发性耐药直接相关。相反，MHC-II阳性患者则表现出更强的干扰素-γ（IFN-γ）信号通路激活和更好的PD-1抑制剂响应率。

MHC分子分为I类（MHC-I）和II类（MHC-II），分别向CD8⁺和CD4⁺ T细胞呈递抗原。其多态性决定了免疫系统识别病原体的广度，而肿瘤通过遗传突变（如B2M缺失）、表观沉默（如启动子超甲基化）或微环境压力（如缺氧诱导HIF稳定）等多重机制破坏MHC表达。例如，SARS-CoV-2的ORF8蛋白通过自噬-溶酶体途径降解MHC-I，类似机制在肿瘤免疫逃逸中广泛存在。

2 MHC缺失驱动癌症免疫逃逸

2.1 功能后果

在乳腺癌中，膜蛋白MAL2通过结合RAB GTP酶促进MHC-I内化和溶酶体降解，显著降低CD8⁺ T细胞的细胞毒性。胰腺癌则呈现糖皮质激素受体（GR）信号异常激活的双重效应：同时抑制MHC-I和上调PD-L1，形成免疫抑制性微环境。

2.2 遗传与表观机制

β2微球蛋白（B2M）突变和抗原加工相关分子（如TAP1/2）缺陷可导致MHC-I组装障碍。表观层面，PRC2复合物通过沉积H3K27me3修饰沉默MHC基因座，而超级增强子（如DR/DQ-SE）的CRISPR敲除会破坏MHC-II的染色质开放性。

2.3 微环境调控

转化生长因子-β（TGF-β）通过抑制cGAS-STING通路同时下调MHC-I和上调PD-L1。缺氧条件下，HIF-1α诱导的长链非编码RNA HIF1A-AS2可增强MHC-I与自噬受体NBR1的结合，加速其降解。

3 MHC的转录调控

3.1 关键转录因子

STAT1的Ser727磷酸化（由LATS1/2介导）是其核转位激活NLRC5/MHC-I转录的前提。WNT7A-FZD5轴则通过β-连环蛋白（β-catenin）抑制p65/NF-κB的核定位。在胰腺癌中，MCRS1与YY1协同增加MHC-I基因座的染色质可及性，显著提升PD-1抑制剂疗效。

3.2 表观遗传修饰

EZH2（PRC2催化亚基）介导的H3K27me3在三阴性乳腺癌（TNBC）中沉默MHC-I。去泛素化酶BAP1可拮抗PCGF1对H2AK119ub的沉积，逆转这一抑制。BET抑制剂JQ1通过阻断BRD4-G9a复合物对H3K9me2的招募，解除MHC-I表达抑制。

3.3 非编码RNA

结直肠癌（CRC）中miR-148a-3p通过靶向伴侣蛋白calnexin（CANX）破坏MHC-I折叠。胰腺癌相关成纤维细胞（CAF）分泌的lncRNA RP11-161H23.5则通过CNOT4加速HLA-A mRNA降解。

4 溶酶体与翻译后修饰调控

4.1 溶酶体降解

胰腺癌中NBR1作为选择性自噬受体介导MHC-I的溶酶体靶向。整合素β4（ITGB4）-BNIP3轴通过促进自噬体形成增强这一过程。胶质瘤中，TAM来源的exosomal LINC01232通过E2F2上调NBR1转录，形成级联放大效应。

4.2 翻译后修饰

AML中SUSD6-TMEM127-WWP2复合物介导MHC-I泛素化降解。肝癌中DHHC3对MHC-I的棕榈酰化修饰促进其溶酶体定位，而脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂可逆转这一过程。

5 治疗展望

当前策略聚焦于表观药物（如EZH2抑制剂他泽司他）与免疫检查点抑制剂的联用。溶酶体抑制剂（如氯喹）在胰腺癌模型中显示出恢复MHC表达的潜力。针对NBR1或WWP2的小分子拮抗剂可能成为下一代免疫增敏剂，但需克服肿瘤异质性和动态调控的挑战。