1型糖尿病的病理生理学、临床表现与分类：从β细胞自身免疫到临床异质性的深度解析

这篇综述系统阐述了1型糖尿病（T1D）的病理生理机制与临床异质性，重点探讨了遗传易感性（HLA-II类基因）、环境因素（如病毒感染）与β细胞自身免疫（GAD/IAA/IA-2/ZnT8抗体）的交互作用。文章创新性提出疾病分阶段模型（Stage 0-3），强调肥胖和胰岛素抵抗对疾病进展的影响，并指出当前诊断标准（C肽检测、OGTT）的局限性，为个体化治疗（如teplizumab免疫调节）提供理论依据。

　　

1型糖尿病的病理生理学机制

1型糖尿病的核心特征是胰腺β细胞的自身免疫性破坏，导致绝对或接近绝对的胰岛素缺乏。经典的Eisenbarth模型将疾病进展分为多个阶段：从遗传易感性（Stage 0）到自身抗体出现（Stage 1）、糖代谢异常（Stage 2），最终发展为症状性糖尿病（Stage 3）。值得注意的是，约60%-90%的β细胞已在诊断时被破坏，但部分患者长期仍保留微量胰岛素分泌能力。

遗传因素

人类白细胞抗原（HLA）II类基因（如DR/DQ）贡献了50%的遗传风险，其中特定单倍型组合可显著增加或降低患病概率。多基因风险评分（GRS）已用于高危人群筛查，但非HLA基因（如INS变异）也参与调控免疫细胞功能和β细胞应激反应。

环境触发

尽管肠道微生物群、维生素D缺乏和肠道病毒（如柯萨奇B病毒）被广泛研究，但确切触发因素仍不明确。肥胖作为独立风险因子，可能通过胰岛素抵抗加速自身免疫进程——TEDDY队列发现超重儿童进展为T1D的风险增加2-3倍。

免疫攻击特征

胰岛炎表现为CD8⁺T细胞主导的斑片状浸润，伴随B细胞和中性粒细胞参与。自身抗体中，IAA（2岁达峰）和GAD（3-5岁高发）最常见，但抗体组合与滴度显著影响进展速度。有趣的是，部分患者出现抗体转阴现象，提示免疫动态变化。

诊断与分类的挑战

临床工具

• 代谢指标：HbA1c≥6.5%或OGTT 2小时血糖≥200 mg/dL是主要诊断标准，但CGM可能更早发现糖代谢异常。

• 免疫标志物：联合检测GAD/IA-2/ZnT8抗体可提高特异性，但约10%成人T1D患者抗体阴性（特发性T1D）。

• C肽价值：水平<0.2 nmol/L支持T1D诊断，但与T2D（>0.6 nmol/L）存在重叠，需结合临床背景。

特殊亚型

• LADA（成人隐匿性自身免疫糖尿病）：30岁以上患者初期可能仅需口服药，但最终需胰岛素治疗，其HLA-I类基因谱不同于经典T1D。

• 儿科T2D伴自身抗体：约10%-30%的肥胖糖尿病儿童携带GAD抗体，提示“双重糖尿病”表型。

未来方向

亟待解决肥胖对免疫进程的影响机制，开发超越抗体的生物标志物（如β细胞应激蛋白），并探索GLP-1RA联合胰岛素对肥胖型T1D的疗效。分阶段筛查策略（如GRS+抗体监测）和个体化免疫干预（如CD3靶向治疗）将是研究热点。