2型糖尿病退伍军人胃肠道不良事件风险比较：GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂与甘精胰岛素的真实世界研究

（编辑推荐）本研究采用主动对照新用药者设计（ACNU），在141,080例接受二甲双胍治疗的2型糖尿病（T2D）退伍军人中比较GLP-1RA、SGLT2i和胰岛素glargine的胃肠道（GI）不良事件风险。结果显示，GLP-1RA组胃轻瘫风险较SGLT2i增加65%（HR 1.65），但全因死亡风险较胰岛素glargine降低38%（HR 0.62），为临床权衡疗效与安全性提供重要循证依据。

　　

研究背景与设计

近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）因其心血管和肾脏保护作用被广泛用于2型糖尿病（T2D）治疗，但其胃肠道（GI）不良事件风险尚缺乏与活性药物的直接比较。本研究采用主动对照新用药者设计（ACNU），纳入2018-2021年间美国退伍军人健康数据库中141,080例首次使用GLP-1RA、SGLT2i或胰岛素glargine的T2D患者，通过逆概率加权Cox回归模型评估胃轻瘫、肠梗阻、胆结石、急性胆囊炎和胰腺炎等结局风险。

关键发现

GLP-1RA vs. SGLT2i：GLP-1RA起始治疗者胃轻瘫风险显著升高（HR 1.65，95%CI 1.33-2.05），但全因死亡风险无差异（HR 0.96）。值得注意的是，GLP-1RA组中49.5%使用司美格鲁肽，25.7%使用度拉糖肽，24.8%使用利拉鲁肽。

GLP-1RA vs. 胰岛素glargine：虽然胃轻瘫风险增加24%（HR 1.24），但全因死亡风险降低38%（HR 0.62），且胰岛素glargine组基线HbA1c更高（9.9% vs. 8.8%）。

胰岛素glargine vs. SGLT2i：胰岛素glargine组表现出全面劣势，胃轻瘫（HR 1.29）、肠梗阻（HR 1.26）和全因死亡（HR 1.58）风险均显著升高。

机制探讨

胃轻瘫风险的差异可能与GLP-1RA直接抑制胃排空有关，而胰岛素可能通过未知通路产生类似效应。令人意外的是，胆结石和胰腺炎风险在三组间无统计学差异，这与GLP-1RA抑制胆囊收缩素（CCK）的理论预期不符。敏感性分析显示，合并基线GI病史的患者中，GLP-1RA的胰腺炎风险反而低于其他两组（HR 0.64-0.79）。

临床启示

对于胃轻瘫高风险患者，SGLT2i应作为首选；当需联用其他降糖药时，临床医生需权衡GLP-1RA的胃轻瘫风险与胰岛素glargine的高死亡率风险。研究同时提示，胰岛素glargine的肠梗阻风险被既往低估，其机制值得进一步探究。

局限性与展望

本研究受限于退伍军人群体以男性为主（女性仅5.4%），且依赖ICD-10编码而非客观检查结果。未来需开展针对不同GLP-1RA亚型（如司美格鲁肽与利拉鲁肽）的对比研究，并建立胃轻瘫风险预测模型以优化个体化治疗。