综述：表皮生长因子受体在代谢功能障碍相关脂肪性肝病及相关疾病中的研究进展

本篇综述系统梳理了表皮生长因子受体(EGFR)在代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)及其并发症中的分子机制与治疗潜力。作为关键受体酪氨酸激酶，EGFR通过调控细胞增殖、分化、代谢和炎症参与MASLD进展为脂肪变性、肝炎、肝纤维化、肝细胞癌(HCC)的全过程，并与2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病等代谢性疾病存在交叉调控。文章特别探讨了EGFR靶向治疗的临床转化挑战。

　　

Abstract

表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)作为受体酪氨酸激酶家族的核心成员，其信号网络在代谢功能障碍相关脂肪性肝病(Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)的病理演变中发挥多维度调控作用。从单纯肝脂肪沉积到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，进而发展为肝纤维化甚至肝细胞癌(HCC)，EGFR通过磷酸化下游STAT3、MAPK等通路，既调控肝细胞脂质代谢重编程，又参与Kupffer细胞介导的炎症风暴。值得注意的是，EGFR与胰岛素抵抗的交互作用构成了MASLD与2型糖尿病(T2DM)共病的分子基础，其配体双调蛋白(AREG)在肾小球硬化中的过表达则揭示了代谢性疾病跨器官损伤的机制。

结构与功能特征

EGFR的胞外配体结合域可识别EGF、TGF-α等7种配体，而胞内酪氨酸激酶结构域第1068位点的自磷酸化是信号转导的关键开关。最新冷冻电镜研究显示，MASLD微环境中的游离脂肪酸(FFA)能诱导EGFR二聚体构象变化，使其在无配体条件下异常激活，这种非经典激活模式解释了肝星状细胞(HSC)中促纤维化信号的自维持现象。

病理阶段分子机制

在MASLD脂肪变性期，EGFR通过上调固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)促进_{de novo}脂质合成；炎症阶段则经由Toll样受体4(TLR4)/EGFR交叉对话放大IL-6分泌。尤为关键的是，纤维化进程中EGFR介导的TGF-β1/Smad3通路与血小板衍生生长因子(PDGF)形成正反馈环，加速胶原沉积。单细胞测序证实，晚期HCC样本中EGFR^L858R突变体与CD44⁺肿瘤干细胞亚群的空间共定位，提示其在肿瘤异质性中的特殊作用。

跨疾病关联分析

循环EGFR水平与冠状动脉钙化评分呈正相关，其机制涉及血管平滑肌细胞(VSMC)表型转换。在糖尿病肾病中，近端小管上皮细胞的EGFR核转位可激活纤维连接蛋白(FN1)转录，这种非基因组效应为代谢性疾病的器官间"对话"提供了新证据。

治疗前景与挑战

尽管厄洛替尼等EGFR抑制剂在动物模型中显示改善肝纤维化效果，但临床转化面临两大障碍：一是全身给药导致皮肤毒性等副作用，二是肿瘤微环境诱导的获得性耐药。纳米载体靶向递送系统和变构抑制剂开发成为当前研究热点，其中基于肝窦内皮细胞(LSEC)特异性肽的纳米颗粒在食蟹猴实验中展现出80%的肝脏蓄积率。