肥胖人群中血浆二羰基化合物水平升高与肝纤维化的相关性研究

这篇研究通过超高效液相色谱-质谱联用技术（UPLC-MS/MS）检测264名肥胖患者血浆中的甲基乙二醛（MGO）、乙二醛（GO）和3-脱氧葡萄糖醛酮（3-DG）水平，结合肝活检组织学评分和纤维化-4指数（FIB-4），首次揭示了二羰基应激（尤其是MGO）与肝纤维化的独立关联，为代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

引言

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，约38%成人患病，糖尿病患者中高达65%。尽管多数患者病情稳定，但纤维化是疾病进展的关键风险因素。甲基乙二醛（MGO）作为糖酵解副产物，通过形成晚期糖基化终末产物（AGEs）和激活炎症通路，可能与肝纤维化相关，但其机制尚不明确。

研究方法

研究纳入264名接受减重手术的严重肥胖患者（中位BMI 39 kg/m²，77%女性），通过UPLC-MS/MS检测血浆MGO、GO和3-DG水平，并结合肝活检组织学评分（CRN系统）和FIB-4指数评估纤维化。统计分析采用有序逻辑回归模型，调整年龄、性别、BMI、吸烟等混杂因素。

主要发现

1. 二羰基水平与纤维化：MGO和GO在纤维化组（尤其2-3期）显著升高（MGO中位数264 vs. 228 nmol/L，p=0.03），且相关性在非糖尿病患者中仍存在（OR=1.42，p=0.02）。3-DG虽呈相似趋势，但未达统计学显著性。

2. 性别差异：男性MGO水平高于女性（267 vs. 245 nmol/L），可能与代谢紊乱的性别差异有关。

3. 非侵入性指标：MGO与FIB-4指数显著相关（rho=0.21，p<0.01），且独立于血糖水平（调整后p=0.035）。

机制探讨

MGO可能通过以下途径促进纤维化：

• 直接毒性：修饰胶原蛋白，破坏细胞外基质完整性。

• AGE-RAGE轴：激活肝星状细胞（HSCs），上调促纤维化基因（如TGF-β₁）。

• 胰岛素抵抗：抑制AMPK活性，加剧脂质堆积和肝损伤。

临床意义

研究首次将系统性二羰基应激与肝组织学直接关联，提示MGO可作为独立风险标志物。现有药物如吡哆胺（pyridoxamine）和槲皮素（quercetin）可能通过清除MGO成为潜在治疗选择，但需进一步临床试验验证。

局限性

横断面设计无法推断因果关系，且队列以女性为主（77%），可能低估性别差异。此外，缺乏肝硬化患者数据，但聚焦纤维化早期阶段更具干预价值。

结论

二羰基应激（尤其MGO）是肥胖相关肝纤维化的独立驱动因素，未来研究可探索其作为治疗靶点及预测标志物的潜力，为MASLD的精准管理提供新策略。