综述：评估胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体偏向性激动对改善细胞生物能量学的系统评价

本综述系统评价了GLP-1受体偏向性激动剂（GLP-1 RAs）通过选择性激活G蛋白偶联通路（如cAMP、ERK1/2磷酸化）而非β-抑制蛋白通路，在改善细胞生物能量学（如胰岛素分泌、血糖控制）中的机制优势，为代谢疾病治疗提供新靶点。

　　

摘要

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）作为高效的抗糖尿病和抗肥胖药物，近年通过偏向性激动（即选择性激活下游信号通路）实现更显著的代谢改善。研究表明，偏向性激动通过增强Gα_s介导的cAMP积累（较非偏向性激动剂提高20倍）、减少受体内化（Rab5/7/11招募降低50%以上），显著提升胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。此外，双重（GLP-1/GIP）和三重（GLP-1/GIP/Gcg）受体激动剂的协同作用进一步优化了体重降低和HbA1_c控制效果。

1 引言

GLP-1 RAs（如司美格鲁肽、替尔泊肽）的临床应用已扩展至心血管保护和非酒精性脂肪肝等领域。偏向性激动通过差异化信号通路激活（如优先招募Gα_s而非β-抑制蛋白），减少受体脱敏和胃肠道副作用（如恶心）。动物模型显示，β-抑制蛋白2敲除小鼠的胰岛细胞cAMP响应提升2倍，印证了该机制在代谢调控中的核心地位。

2 材料与方法

基于PRISMA指南的系统检索涵盖9项研究，聚焦偏向性激动剂（如替尔泊肽、瑞他鲁肽）对细胞能量代谢的影响。实验模型包括HEK293细胞、转基因小鼠胰岛，主要评估cAMP生成、ERK1/2磷酸化及受体循环等指标。

3 结果

3.1 GLP-1受体偏向性激动药理学

G蛋白招募：偏向性激动剂（如MAR709）在HEK293T细胞中显示Gα_s招募效率达48%，而Gα_q仅17%。

cAMP响应：β-抑制蛋白敲除使生理浓度GLP-1（<100 pM）的胰岛素分泌提升1.5倍。

ERK1/2磷酸化：药理浓度（10 nM）下，β-抑制蛋白2缺失导致ERK1/2激活降低40%。

受体内化：替尔泊肽处理后的GLP-1受体胞内化减少60%，延长了膜表面信号持续时间。

3.2 生物能量学效应

血糖控制：三重激动剂在糖尿病小鼠中较单激动剂多降低空腹血糖30%。

体重调节：尽管三重激动剂组食物摄入量与对照组无差异，但其能量消耗增加15%，提示代谢率提升是关键机制。

4 讨论

偏向性激动通过“精准激活”G蛋白通路，避免了β-抑制蛋白介导的受体下调（如NEDD4泛素化减少），为开发更安全长效的代谢药物提供方向。但现有研究难以剥离GIP/Gcg受体共激活的协同效应，未来需构建单靶点偏向性模型以明确机制权重。

5 结论

GLP-1受体偏向性激动代表下一代代谢疾病药物的革新方向，其多重生物能量学改善效应及潜在中枢神经系统获益（如成瘾行为调控）值得深入探索。