Retatrutide通过GCGR激动作用降低ANGPTL3/8水平并改善血脂代谢的机制研究

来自Eli Lilly公司的研究人员通过两项2期临床试验和体外肝细胞实验，揭示了新型三重激动剂retatrutide（GIP/GLP-1/GCG受体激动剂）通过GCGR依赖性机制降低ANGPTL3/8水平，进而改善血清TG和LDL-C代谢的新机制，为代谢性疾病治疗提供了新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了retatrutide（一种同时靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIP)、胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1)和胰高血糖素受体(GCG)的三重激动剂）调控血脂代谢的新机制。研究人员通过对2型糖尿病和肥胖/超重患者的两项2期临床试验进行事后分析，采用特异性免疫测定法检测发现：8mg和12mg剂量retatrutide可显著降低2型糖尿病患者循环中血管生成素样蛋白3/8复合物(ANGPTL3/8)水平；而在非糖尿病的肥胖/超重人群中，1-12mg剂量均显示出剂量依赖性降低效果。值得注意的是，ANGPTL3/8的下降程度与血清甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的改善呈显著正相关。

体外实验进一步证实，在原发性人肝细胞中，胰高血糖素(GCG)和retatrutide均可抑制ANGPTL3/8的分泌，且这种抑制作用可被GCG受体(GCGR)拮抗抗体完全阻断。这些发现首次阐明retatrutide可能通过其GCGR激动活性，下调ANGPTL3/8的表达，从而改善血脂代谢异常。该研究不仅为理解多重受体激动剂的协同作用机制提供了新视角，更为开发针对ANGPTL3/8通路的新型降脂疗法奠定了理论基础。