Ciprofol通过抑制巨噬细胞极化减轻肝脏缺血再灌注损伤的机制研究

本研究揭示了新型麻醉药物Ciprofol（HSK3486）通过调控巨噬细胞极化表型（M1/M2）显著改善肝脏缺血再灌注损伤（I/R）的作用机制。实验证实Ciprofol能降低血清ALT/AST水平、抑制促炎因子（IL-1β/IL-6/TNF-α）释放，其效果与阳性对照Propofol及巨噬细胞清除剂GdCl3相当，为临床防治肝移植和肝切除相关I/R损伤提供了新策略。

　　

研究背景

肝脏缺血再灌注损伤（I/R）是肝移植和部分肝切除术后常见并发症，其病理机制涉及氧化应激（OS）、炎症级联反应和巨噬细胞极化失衡。巨噬细胞作为肝脏最大非实质细胞群，在I/R过程中通过M1型（促炎）和M2型（抗炎）表型转换调控疾病进程。Ciprofol（HSK3486）是一种新型GABA_A受体激动剂，前期研究显示其对脑和心肌I/R损伤具有保护作用，但肝脏保护机制尚未阐明。

研究方法

采用C57BL/6J小鼠建立70%肝脏I/R模型，设置Sham组、I/R组及干预组（Propofol 40 mg/kg、Ciprofol 20 mg/kg、GdCl₃ 10 mg/kg）。通过H&E和TUNEL染色评估肝组织损伤与凋亡，ELISA检测血清IL-1β/IL-6/TNF-α水平，qPCR和免疫印迹分析巨噬细胞标志物NOS2（M1）、CSF2表达。体外实验以LPS（100 ng/mL）诱导RAW264.7巨噬细胞M1极化，流式检测CD86⁺细胞比例。

关键发现

1. 组织保护效应：Ciprofol组肝细胞坏死面积较I/R组减少68.5%，凋亡细胞数下降3.2倍（p<0.001），联合GdCl₃时效果更显著。

2. 功能改善：Ciprofol使血清ALT（542→198 U/L）和AST（483→175 U/L）恢复至近正常水平（p<0.01），抑制TNF-α分泌达71.3%。

3. 极化调控：在I/R模型中，Ciprofol降低肝组织NOS2 mRNA表达4.7倍（p<0.001）；体外实验显示其使LPS诱导的CD86⁺细胞比例从82.4%降至39.1%（p<0.0001）。

机制探讨

Ciprofol通过双重途径发挥作用：

• 直接抑制M1极化关键驱动因子CSF2/GM-CSF的转录（蛋白表达降低2.1倍）

• 间接减少IL-1β/IL-6等细胞因子释放，阻断促炎信号正反馈循环

研究意义

该研究首次阐明Ciprofol通过靶向巨噬细胞极化平衡发挥肝保护作用，其疗效与临床常用麻醉剂Propofol相当。特别是联合巨噬细胞清除剂时呈现协同效应，为围手术期肝保护策略提供了新思路。未来需进一步探索其下游信号通路（如Sirt1/Nrf2）的调控细节。