综述：三级淋巴结构：癌症免疫治疗的盟友

这篇综述系统探讨了三级淋巴结构（TLSs）在癌症免疫治疗中的关键作用，重点阐述了其异质性（如早期TLSs/E-TLSs、初级滤泡样TLSs/PFL-TLSs和次级滤泡样TLSs/SFL-TLSs）、形成机制（涉及滤泡辅助T细胞/TFH、生发中心/GC B细胞和基质细胞）以及与免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的关联，为靶向TLSs的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

三级淋巴结构：癌症免疫治疗的盟友

1 引言

免疫治疗（如免疫检查点抑制剂ICIs和嵌合抗原受体T细胞/CAR-T疗法）虽在多种癌症中展现出突破性疗效，但仅少数患者能获得持久响应。近年研究发现，三级淋巴结构（TLSs）——一种由慢性炎症或恶性肿瘤诱导的异位淋巴聚集体，在介导免疫治疗阳性反应中发挥核心作用。TLSs结构与次级淋巴器官（SLOs）相似，但直接暴露于炎症环境，其组成包含B细胞、T细胞、树突状细胞（DCs）、高内皮微静脉（HEVs）等，能促进T细胞激活和高亲和力抗体产生。

2 TLSs的形成与功能

2.1 免疫细胞群

• 生发中心（GC）：GC分为暗区（DZ）和明区（LZ）。DZ中B细胞通过激活诱导胞苷脱氨酶（AID）介导的体细胞高频突变（SHM）产生多样化B细胞受体（BCRs），而LZ中B细胞通过滤泡树突状细胞（FDCs）呈递的抗原与TFH细胞互动，完成阳性选择，分化为浆细胞或记忆B细胞。
• TFH细胞：通过CD40/CD40L、ICOS/ICOSL共刺激分子及IL-21分泌，驱动GC B细胞分化和高亲和力抗体生成。Bcl6是TFH分化的关键转录因子，受IL-6/STAT3通路调控。
• CD8⁺ T细胞：分泌CXCL13招募B细胞，其亚群（如PD-1⁺TCF-1⁺干细胞样T细胞）在TLSs中维持长期抗肿瘤免疫。

2.2 基质元件

• 成纤维网状细胞（FRCs）：分泌CCL19/CCL21调控T细胞和DCs迁移，维持TLSs结构。
• HEVs：通过外周淋巴结地址素（PNAd）介导淋巴细胞浸润，促进免疫细胞向肿瘤募集。

2.3 空间区室化
TLSs的B细胞滤泡（CD20⁺）与T细胞区（CD3⁺）有序分布，FDCs和DCs分别支持体液和细胞免疫，HEVs位于外围形成免疫细胞招募门户。

3 TLSs异质性与癌症治疗预后

3.1 成熟度异质性

• E-TLSs（CD21^?CD23^?）：松散淋巴细胞聚集，预后较差。
• PFL-TLSs（CD21⁺CD23^?）：初步T/B分区，预后改善。
• SFL-TLSs（CD21⁺CD23⁺）：含功能性GC，与最佳免疫治疗响应相关。

3.2 定位异质性
瘤内TLSs比瘤周或远端TLSs更能预测良好预后，因其直接促进局部免疫激活。

4 TLSs促进免疫治疗的分子机制

TFH细胞通过CD40L-ICOS-IL-21轴驱动GC B细胞阳性选择：

• CD40/CD40L：激活NF-κB通路维持GC形成。
• IL-21：通过STAT3增强B细胞增殖和抗体亲和力成熟。
• p-MHC II复合物：TFH细胞TCR识别GC B细胞呈递的抗原，形成免疫突触。

5 TLSs与免疫细胞浸润

临床数据显示，TLSs富集的肿瘤（如非小细胞肺癌/NSCLC、肝细胞癌/HCC）中CD8⁺ T细胞、B细胞和DCs浸润增加，且与ICIs响应率正相关。例如，胰腺导管腺癌（PDAC）患者瘤内TLSs与更长生存期显著相关。

6 靶向TLSs的癌症治疗策略

6.1 TLSs诱导剂

• 药物：环磷酰胺（CY）通过调节Tregs促进TLSs；阿霉素（DOX）触发炎症因子释放。
• 病毒：溶瘤病毒（如HSV-1）释放肿瘤抗原，激活DCs和HEVs。
• 生物材料：水凝胶递送CXCL13/CCL21，模拟淋巴结微环境。

6.2 联合ICIs
TLSs通过增强T/B细胞浸润和功能，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提高PD-1/CTLA-4抑制剂疗效。例如，CXCL13过表达的黑色素瘤对ICIs响应更佳。

7 结论与展望

TLSs作为免疫治疗疗效的预测标志物和治疗靶点，其调控策略（如联合化疗、病毒疗法或生物材料）有望扩大免疫治疗受益人群。未来需深入解析TLSs形成机制，开发个性化组合疗法。