甲状腺疾病中炎症-免疫轴的孟德尔随机化研究：揭示CCL19-CD4+ T细胞通路对Graves病的保护机制

这篇孟德尔随机化（MR）研究通过双向两样本分析，揭示了循环炎症蛋白CCL19与Graves病（GD）的负向因果关系（OR: 0.72, 95% CI: 0.65–0.80, pFDR?=?3.29E???08），并首次发现CD4+ T细胞大小（FSC-A）在CCL19-GD通路中起中介作用（介导比例7.20%），为GD的免疫调控机制提供了新靶点。

　　

1. 引言

甲状腺疾病包括自身免疫性甲状腺病（AITDs）如Graves病（GD）、桥本甲状腺炎（HT）和甲状腺癌（TC），其发病机制与炎症-免疫轴密切相关。既往研究发现，循环炎症因子如CCL19在自身免疫疾病中异常表达，但因果性及免疫细胞的中介作用尚不明确。本研究利用孟德尔随机化（MR）方法，通过全基因组关联研究（GWAS）数据，系统分析了41种炎症细胞因子、91种炎症蛋白与三种甲状腺疾病的因果关系，并探索了731种免疫细胞表型的潜在中介效应。

2. 材料与方法

研究采用三阶段设计：

1. 第一步：评估炎症因子/蛋白对甲状腺疾病的因果效应（IVW为主方法，p<5×10^?6）；

2. 第二步：分析免疫细胞对疾病的因果效应（p<1×10^?5）；

3. 第三步：通过两步MR验证免疫细胞的中介作用（β1×β2计算间接效应）。

   数据来源于芬兰人群GWAS（炎症因子）、欧洲生物信息学研究所（EBI）的炎症蛋白数据及IEU数据库的甲状腺疾病GWAS（GD病例数1678，HT 15,654，TC 1054）。严格筛选工具变量（IVs），排除连锁不平衡（LD, r²<0.001）和BMI相关SNP，并通过敏感性分析（MR-Egger、Cochrane’s Q检验）验证结果稳健性。

3. 结果

3.1 炎症因子与甲状腺疾病的因果关系

CCL19是唯一经FDR校正后显著关联GD的炎症蛋白（pFDR?+ T细胞大小（FSC-A）呈正相关（β=0.191, p=4.57E?03），而FSC-A本身与GD风险负相关（β=?0.124），提示CD4⁺ T细胞形态变化可能是CCL19保护作用的关键中介。

3.2 免疫细胞的中介效应

12种免疫细胞表型与GD显著相关，其中HLA DR⁺ DC亚群促进GD，而FSC-A⁺ CD4⁺ T细胞起保护作用。中介分析显示，FSC-A在CCL19-GD通路中的介导比例为7.20%，表明免疫细胞表型是炎症-疾病轴的重要桥梁。

3.3 敏感性分析

所有显著结果均无异质性（p>0.05）或水平多效性（MR-Egger截距p>0.05），且留一法证实无单个SNP主导效应。

4. 讨论

CCL19作为CCR7受体配体，既往研究多聚焦其促炎作用（如类风湿关节炎）。本研究发现其通过扩大CD4⁺ T细胞体积（FSC-A↑）维持免疫稳态，从而抑制GD发生。这一发现为GD的免疫干预提供了新思路：靶向CCL19-CD4⁺ T细胞轴或可调节自身免疫攻击。

5. 结论

本研究首次通过MR证实CCL19-CD4⁺ T细胞-FSC-A通路对GD的保护作用，为甲状腺疾病的精准治疗提供了潜在靶点。未来需进一步实验验证CCL19对T细胞形态的功能调控机制。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持的结论）