综述：重写MASLD相关肝细胞癌的剧本：靶向表观遗传学和代谢

这篇综述系统阐述了代谢相关脂肪性肝病（MASLD）向肝细胞癌（HCC）进展过程中表观遗传学（DNA甲基化/组蛋白修饰/ncRNAs）与代谢重编程（脂质合成/糖酵解/铁死亡）的双向调控机制，重点探讨了PNPLA3/CTNNB1等基因变异、SREBP-1c/FASN等关键代谢靶点，以及DNMT/HDAC抑制剂等新兴治疗策略的转化潜力。

　　

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）相关肝细胞癌（HCC）正成为全球健康危机，其发病机制中表观遗传与代谢的交互作用尤为关键。胰岛素抵抗、脂毒性和氧化损伤构成核心驱动因素，而PNPLA3、TM6SF2等基因多态性显著增加致癌风险。值得注意的是，约70%非肝硬化MASLD患者可通过表观遗传学异常直接进展为HCC。

代谢重编程是MASLD-HCC的标志特征
肿瘤细胞通过瓦氏效应（Warburg effect）增强糖酵解，同时激活SREBP-1c介导的脂质从头合成（DNL）。关键酶如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）表达异常，导致脂质超载。c-Myc通过PI-3K/Akt信号上调葡萄糖转运体GLUT1，而线粒体功能障碍进一步加剧代谢失衡。

表观遗传调控的四重奏
DNA甲基化方面，DNMT异常导致抑癌基因RASSF1高甲基化，而DACT2低表达促进Wnt/β-catenin信号活化。组蛋白修饰中，EZH2介导的H3K27me3修饰增强肿瘤侵袭性，HDAC3则通过胰岛素抵抗促进癌变。非编码RNA网络里，miR-221通过抑制Bmf促进细胞存活，lncRNA NEAT1在69%HCC病例中异常高表达。新兴的m⁶A甲基化通过修饰ACLY等代谢酶mRNA推动疾病进展。

微生物-代谢-表观遗传轴
肠道菌群失调产生的短链脂肪酸（SCFAs）通过调节DNMT1/MBD2影响基因甲基化。特定菌株如乳酸杆菌减少会激活ILC3细胞产生IL-17A，而乙酸给药可增强PD-1治疗效果。这种"肠-肝对话"为MASLD-HCC提供了新的干预靶点。

治疗策略的突破与挑战
临床前研究显示：FASN抑制剂TVB-2640可阻断脂质合成；GSK126通过增强NK细胞活性抑制肿瘤；CM272双重抑制DNMT1/G9a表观调控因子。针对miR-221的反义寡核苷酸和p300/CBP抑制剂A-485也展现潜力。但靶向性不足和耐药性问题仍是转化医学面临的重大挑战。

未来需建立MASLD特异性分子分型体系，开发基于代谢-表观遗传交叉调控的联合疗法。将微生物组调控纳入综合治疗策略，或为改善这类预后不良的恶性肿瘤开辟新途径。