选择性多聚腺苷酸化调控肺纤维化中成纤维细胞衰老的机制研究

这篇研究揭示了NUDT21（CFIm25）介导的选择性多聚腺苷酸化（APA）在特发性肺纤维化（IPF）中的关键作用。通过人类样本和小鼠模型，作者发现NUDT21在衰老和纤维化肺组织中显著下调，并通过STAT3通路激活促进成纤维细胞衰老相关分泌表型（SASP）的表达。研究首次阐明APA失调通过3′UTR缩短增强促纤维化因子翻译，为IPF的衰老相关机制提供了新靶点。

　　

NUDT21在衰老和纤维化肺组织中的表达特征

研究发现NUDT21蛋白在IPF患者和老年供体肺组织中显著降低，免疫染色显示该下调主要发生在α-SMA阳性的肌成纤维细胞中。Western blot证实衰老标志物P16和纤维化标志物FN1在老年供体和IPF来源的成纤维细胞中同步升高，而NUDT21表达呈年龄依赖性负相关。小鼠模型进一步验证：18月龄小鼠肺组织NUDT21水平仅为年轻小鼠的30%，且连续传代培养显示老年来源的成纤维细胞衰老速度更快。

NUDT21缺失通过STAT3通路激活SASP

RNA测序揭示NUDT21敲除导致808个基因发生3′UTR缩短，包括STAT3通路关键组分（IL6R、JAK2等）。荧光素酶报告实验证实，IL6的短3′UTR变体翻译效率比长版本提高2.3倍。机制上，NUDT21缺失使JAK2转录本逃逸miR-216a介导的抑制，导致STAT3磷酸化水平升高3.5倍。STAT3抑制剂STATTIC处理可逆转67%的SASP因子上调，包括IL-6和MMP9。

细胞衰老表型的实验验证

在过氧化氢诱导的衰老模型中，NUDT21表达量下降与β-半乳糖苷酶活性升高呈显著负相关（r=-0.82）。Seahorse分析显示NUDT21敲除细胞的耗氧率（OCR）增加2.1倍，伴随活性氧（ROS）阳性细胞比例从12%升至38%。免疫荧光显示p-H2A.X核 foci数量从平均4.2个/细胞增至9.8个，而核纤层蛋白B1（LMNB1）表达降低40%。

动物模型的转化医学意义

在18月龄Col1a1^creERT2-Nudt21^f/f小鼠中，持续他莫昔芬诱导导致肺组织NUDT21蛋白减少65%。经0.02U/g博来霉素处理后，实验组比对照组肺静态顺应性（Cst）下降28%，支气管肺泡灌洗液（BALF）胶原含量增加2.4倍。Masson染色显示纤维化面积比例从21%扩大至39%，且Ashcroft评分达到7.2分（对照组5.1分）。

治疗潜力的分子机制

构建含EF-1α启动子的NUDT21过表达慢病毒，感染IPF成纤维细胞后使IL-6分泌量降低54%。值得注意的是，虽然COL1A1转录总量未变，但其3′UTR延长导致胶原蛋白翻译减少41%。这种"转录本重编程"效应为靶向APA的治疗策略提供了理论依据。

该研究系统阐明了NUDT21-APA-STAT3轴在肺纤维化中的级联调控机制，首次将RNA加工异常与衰老相关纤维化直接关联，为开发延缓IPF进展的靶向疗法开辟了新途径。