CD4+ T细胞通过CXCL13-CXCR5-HLA-DR轴清除衰老前列腺上皮细胞延缓良性前列腺增生进展

这篇研究揭示了良性前列腺增生（BPH）中衰老上皮细胞通过分泌CXCL13招募CD4+ T细胞（通过CXCR5受体）的免疫监视机制，并证实CD4+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）通过HLA-DR依赖的抗原识别清除衰老细胞，而调节性T细胞（Tregs）抑制该过程。单细胞转录组和动物模型验证了靶向该轴的治疗潜力，为年龄相关前列腺疾病提供了新策略。

　　

单细胞测序揭示BPH中衰老上皮细胞通过CXCL信号主动招募CD4⁺ T细胞

通过分析6例BPH患者的单细胞RNA测序数据，研究发现上皮细胞、内皮细胞和肌成纤维细胞表现出最高的衰老评分。衰老上皮细胞（High-Sen组）高表达IGFBP2、STAT1等衰老标志物，并通过CXCL家族趋化因子（如CXCL13）增强与CD4⁺ T细胞的互作强度。细胞通讯分析显示，衰老上皮细胞通过CXCL13-CXCR5信号轴招募CD4⁺ T细胞，其相互作用强度和数量均显著高于非衰老组。

衰老上皮与前列腺老化组织中CXCL13上调的共现特征

激光显微切割结合转录组分析发现，衰老上皮区域CXCL13表达较非衰老区升高3倍（log₂FC=2.98），且与年龄呈正相关。ADEIP数据库显示，70-79岁人群前列腺组织中CXCL13表达较20-29岁组显著增加（log₂FC=3.34）。免疫组化证实，高p16表达区域中CXCL13与CD4⁺ T细胞浸润呈空间共定位（R²=0.36），且三者在老年患者中同步上升。

顺铂诱导的衰老模型揭示SASP分泌谱

BPH-1和原代前列腺上皮细胞（PrECs）经25 μM顺铂处理后，SA-β-gal阳性率升至84%-87%，伴随p16/Rb通路激活和细胞周期停滞。ELISA检测显示SASP因子（IL-1α、IL-6、TNF-α）分泌增加4-6倍，其中CXCL13蛋白水平在衰老细胞培养上清中升高3倍，通过Transwell实验证实其对CD4⁺ T细胞的趋化作用可被CXCL13/CXCR5抗体阻断。

CD4⁺ T细胞亚群的功能极化

流式分析显示BPH组织中CD4⁺ T细胞占比25.7%，其中细胞毒性亚群（Perforin⁺ CTLs）占15%。共培养实验表明，CD4⁺ CTLs通过HLA-DR识别衰老上皮抗原，诱导其凋亡（凋亡率从7.6%升至24.5%），而Tregs（FOXP3⁺）则抑制该过程。RNA-seq揭示衰老上皮在T细胞作用下高表达HLA-DRB1（log₂FC=1.35）和凋亡相关基因。

动物模型验证治疗潜力

睾酮诱导的BPH小鼠模型中，重组CXCL13处理使前列腺指数降低32%，CD4⁺ T细胞浸润增加2倍，而联合抗CD4抗体则逆转该效应。该研究首次阐明衰老上皮-免疫互作在BPH进展中的双向调控机制，为靶向CXCL13-CD4⁺ T细胞轴治疗年龄相关前列腺疾病提供理论依据。