支链氨基酸调控组织特异性细胞衰老的分子机制及其对代谢健康的影响

这篇研究揭示了膳食蛋白质通过支链氨基酸（BCAAs）介导的细胞衰老（cellular senescence）在肝脏和白色脂肪组织（WAT）中的差异化效应。通过小鼠模型和细胞实验，作者发现限制BCAAs可改善雄性小鼠代谢健康，同时降低肝脏衰老标志物（如p16INK4a和SA-β-Gal活性），但意外促进脂肪组织衰老。研究阐明了BCAAs通过线粒体功能调控衰老的细胞自主机制，为衰老相关疾病干预提供了新靶点。

　　

摘要

膳食蛋白质是调控小鼠和人类健康衰老的关键因素。研究发现，降低支链氨基酸（BCAAs，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）的膳食水平可模拟低蛋白饮食的益处，如延长寿命、减少衰弱和改善代谢健康。相反，补充BCAAs会缩短寿命、促进肥胖并损害血糖控制。近期研究表明，高蛋白饮食会促进小鼠肝脏细胞衰老（衰老的标志之一）。本文验证了高蛋白饮食对代谢健康和细胞衰老的影响是否由BCAAs介导，并揭示了BCAAs在组织特异性衰老中的复杂作用。

1 引言

随着全球人口老龄化，寻找促进健康衰老的有效干预措施成为迫切需求。细胞衰老（cellular senescence）作为衰老的12大标志之一，因其与年龄相关疾病的广泛关联而备受关注。衰老细胞积累及其分泌的衰老相关分泌表型（SASP）包括细胞因子、趋化因子等，参与多种疾病进程。

膳食干预中，蛋白质摄入量对健康衰老具有显著影响。高蛋白摄入与人类死亡率增加相关，而蛋白质限制（PR）可改善代谢健康并延长啮齿动物寿命。近期研究发现，高蛋白饮食会促进小鼠肝脏细胞衰老，但其机制尚不明确。BCAAs作为蛋白质的关键组分，可能通过调控mTORC1（mechanistic Target of Rapamycin Complex 1）和成纤维细胞生长因子21（FGF21）等通路影响衰老进程。

2 材料与方法

研究使用C57BL/6J雄性小鼠和p16-3MR报告小鼠，分别饲喂不同蛋白质和BCAA水平的定制饲料。通过代谢表型分析（如葡萄糖耐量试验）、组织学染色（SA-β-Gal和γ-H2AX）、基因表达检测（qPCR）及细胞实验（AML12肝细胞系）评估衰老和代谢指标。

3 结果

3.1 BCAA限制改善代谢健康

低BCAA饮食（LP、CP-BR、HP-BR）显著降低雄性小鼠体重和脂肪量，增加能量消耗，且与FGF21诱导的白色脂肪组织（iWAT）米色化和棕色脂肪组织（BAT）激活相关。尽管热量摄入增加，BCAA限制仍改善了葡萄糖耐量。

3.2 肝脏衰老的抑制

BCAA限制显著降低肝脏衰老标志物（p16^INK4a、SA-β-Gal）和SASP基因（如Il1α、Il6）表达。多元线性回归分析表明，BCAAs而非总蛋白水平是肝脏衰老的主要驱动因素。这一效应在老年小鼠和高脂饮食模型中同样成立。

3.3 脂肪组织衰老的意外促进

与肝脏相反，BCAA限制增加了iWAT和eWAT中衰老基因（p16、p21、Il1α）表达。组织特异性分析提示，BCAAs可能通过调控线粒体功能（如Cyc1、Sdha基因表达）差异化影响衰老。

3.4 单个BCAA限制的局限性

仅限制异亮氨酸或缬氨酸虽改善代谢表型，但无法复制全BCAA限制对肝脏衰老的保护作用，提示三者的协同效应至关重要。

3.5 性别特异性效应

雌性小鼠对BCAA限制的代谢和衰老反应较弱，仅在老年雌性中观察到肝脏衰老基因的轻微下调，凸显性别差异在衰老干预中的重要性。

4 讨论

研究首次明确了BCAAs作为膳食成分直接调控组织特异性衰老的机制。肝脏中，BCAA限制通过细胞自主性保护线粒体功能，减少DNA损伤和衰老；而脂肪组织中可能因代谢压力增加衰老。这一发现为衰老相关疾病的精准干预提供了新思路，如靶向BCAA代谢以延缓肝脏衰老，同时需权衡其对脂肪组织的影响。

局限性包括实验主要在年轻雄性小鼠中进行，且未全面评估其他组织或细胞类型的衰老反应。未来研究需探索BCAAs在人类衰老中的作用，并优化干预策略以兼顾性别和组织特异性需求。

作者贡献与致谢

研究由威斯康星大学麦迪逊分校Lamming实验室完成，得到美国国立卫生研究院（NIH）和退伍军人事务部资助。第一作者M.F.C.获F31AG082504支持。D.W.L.披露与Aeovian Pharmaceuticals的科学顾问关系。