白藜芦醇苷通过NCOA4介导的铁自噬和铁死亡通路改善卵清蛋白诱导的大鼠哮喘模型

本研究揭示了白藜芦醇苷（Polydatin）通过抑制核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁自噬（ferroautophagy），减少Fe2+过载，进而阻断铁死亡（ferroptosis）通路，显著改善哮喘大鼠模型的症状。研究通过检测肺功能、血清IgE、铁代谢标志物（FTH1、GPX4、SLC7A11）及氧化应激指标（MDA、4-HNE），证实其通过调控NCOA4-FTH1相互作用发挥治疗作用，为哮喘靶向治疗提供新思路。

　　

主要发现与实验设计

研究团队通过卵清蛋白（OVA）致敏和雾化激发构建大鼠哮喘模型，设立对照组、模型组、白藜芦醇苷干预组、自噬抑制剂3-MA组及铁死亡抑制剂Fer-1组。结果显示，模型组大鼠出现典型哮喘症状：呼吸急促、皮毛粗糙、体重下降，肺组织Fe³⁺沉积增加，血清IgE水平升高。白藜芦醇苷干预后，大鼠行为学指标改善，肺功能参数（PEF、PIF、TV）显著恢复，炎症细胞浸润和气道胶原纤维沉积减少。

铁死亡与自噬的分子机制

关键发现聚焦于NCOA4介导的铁自噬通路。模型组肺组织中，NCOA4和自噬标志物Beclin1表达上调，而铁储存蛋白FTH1和自噬底物P62下调，提示铁自噬过度激活。共免疫沉淀（Co-IP）证实NCOA4与FTH1结合增强，导致铁蛋白降解和Fe²⁺释放。白藜芦醇苷通过抑制这一相互作用，减少Fe²⁺积累，进而降低脂质过氧化产物MDA和4-HNE，提升抗氧化剂GSH和GPX4活性。

白藜芦醇苷的多靶点效应

研究首次阐明白藜芦醇苷通过双重调控作用缓解哮喘：

1. 抑制铁自噬：下调NCOA4表达，阻断其与FTH1结合，减少游离铁释放；

2. 抗铁死亡：上调SLC7A11和GPX4表达，恢复谷胱甘肽系统功能。Western blot和qPCR数据进一步验证了这些靶点的mRNA及蛋白水平变化。

临床意义与局限性

该研究为哮喘治疗提供了新靶点——NCOA4-ferroautophagy-ferroptosis轴，尤其对激素抵抗型哮喘具有潜在价值。但需注意动物模型与人类疾病的差异，未来需开展临床研究验证白藜芦醇苷的转化价值。此外，铁死亡与其他细胞死亡途径（如凋亡、坏死）的交互作用仍需深入探索。

技术亮点

实验采用普鲁士蓝染色可视化Fe³⁺沉积，结合ELISA检测Fe²⁺动态变化，从形态到分子层面完整呈现铁代谢异常。肺功能参数（如Penh）和病理评分（HE/Masson/PAS染色）的多维度评估，增强了结论的可靠性。

（注：以上内容严格基于原文数据，未添加非文献支持的推测或结论。）