综述：上皮屏障理论为过敏性和其他慢性非传染性疾病的起源提供全面解释

这篇开创性综述系统阐述了上皮屏障理论（Epithelial Barrier Theory），提出现代环境暴露通过破坏皮肤和黏膜屏障完整性，触发局部炎症并引发全身性反应，最终导致70余种慢性非传染性疾病（NCDs）的发生发展。文章整合流行病学趋势、分子机制和临床数据，揭示了洗涤剂、微塑料、食品乳化剂等环境毒素通过诱导氧化应激（ROS）、内质网应激（ER stress）、细胞死亡（凋亡/焦亡/铁死亡）等通路破坏屏障功能，并与微生物群失调（dysbiosis）共同构成"屏障损伤-炎症循环"。研究还拓展"同一健康"（One Health）理念，证实家养动物面临相似环境暴露风险。

　　

上皮屏障理论的核心框架

现代工业化进程中的环境暴露（如洗涤剂、微塑料、空气污染物）通过多重机制破坏上皮屏障。典型损伤级联反应包括：线粒体功能障碍导致活性氧（ROS）爆发，内质网（ER）应激引发未折叠蛋白反应（UPR），以及细胞死亡途径（凋亡、焦亡、铁死亡）的激活。这些变化伴随着紧密连接（TJ）蛋白如闭合蛋白（occludin）、闭锁小带蛋白（ZO-1）和claudin家族成员的破坏，最终导致屏障"渗漏"。

环境毒素的攻击路径

洗涤剂与表面活性剂：十二烷基硫酸钠（SDS）等阴离子表面活性剂在极高稀释浓度（5万倍）仍能损伤线粒体膜，诱发IL-33释放。残留洗涤剂通过织物接触持续破坏屏障，这与20世纪60年代哮喘和特应性皮炎（AD）发病率激增高度吻合。

食品乳化剂：聚山梨酯80（P80）通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）增强β-氧化，导致ROS过量产生。动物实验显示，允许剂量1/20浓度的乳化剂即可引发肠道炎症。

微/纳米塑料：1μm聚苯乙烯颗粒穿透肠上皮，在ER腔内积聚干扰蛋白质折叠。胎盘实验证实其可跨屏障转移，引发全身性氧化应激。

空气污染物：PM_2.5通过嗅觉神经直通大脑，同时激活NADPH氧化酶和NLRP3炎症小体，在气道和神经系统中形成炎症风暴。

细胞死亡的分子交响曲

环境毒素通过不同途径推动细胞死亡：

• 铁死亡：微塑料和PM_2.5诱发脂质过氧化，耗尽谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）
• 焦亡：SDS激活gasdermin D孔道，导致IL-1β爆发性释放
• 凋亡：线粒体外膜通透化（MOMP）后，细胞色素c与APAF-1形成凋亡体，激活caspase-9

内质网应激成为关键枢纽：甜味剂阿斯巴甜诱导蛋白质错误折叠，而微塑料直接物理性阻塞ER腔，共同激活ATF6-IRE1α-XBP1通路。

紧密连接的动态重构

上皮屏障存在四种渗漏模式：

1. 孔道途径：Claudin-2上调形成Na⁺选择性通道，在溃疡性结肠炎（UC）中导致液体流失
2. 渗漏途径：TNF-α通过肌球蛋白轻链激酶（MLCK）收缩连接处肌动蛋白环
3. 三细胞连接破坏：IL-13下调tricellulin，允许>4kDa大分子通过
4. 细胞脱落：单个上皮细胞凋亡形成瞬时微孔

值得注意的是，Th2细胞因子IL-4/IL-13通过表观遗传调控（HDAC1/9上调）长期抑制TJ蛋白基因表达，形成"炎症记忆"。

微生物群的颠覆性角色

屏障破坏引发双重灾难：

• 致病菌定植：金黄色葡萄球菌（S. aureus）分泌丝氨酸蛋白酶如Esp，分解DSG1破坏皮肤屏障
• 免疫耐受崩溃：肠道Akkermansia muciniphila在膳食纤维缺乏时诱发抗共生菌IgE反应

临床数据显示，AD患者皮肤pH值升高与抗菌肽（AMPs）减少形成恶性循环，而嗜酸性食管炎（EoE）患者食管中IL-33过表达足以驱动疾病表型。

跨器官对话的病理网络

肠-肝轴：肠道渗漏导致微生物产物（如LPS）通过门静脉激活肝星状细胞，推动非酒精性脂肪肝（NAFLD）向纤维化发展。
肠-脑轴：肠道菌群代谢物通过迷走神经影响小胶质细胞，与帕金森病（PD）运动症状密切相关。
皮肤-肠轴：AD患者皮肤损伤后，循环IL-33水平升高可改变肠道菌群组成，加剧食物过敏。

诊断技术的前沿突破

新型检测手段正在临床转化：

• 共聚焦激光显微内镜（CLE）：实时捕捉荧光素钠在肠黏膜的渗漏轨迹，对食物过敏诊断灵敏度达96%
• 电阻抗谱（EIS）：皮肤探头通过复阻抗分析识别亚临床屏障缺陷，较经皮水分流失（TEWL）更稳定
• 黏膜阻抗测绘：食管导管测量显示，嗜酸性食管炎患者基础阻抗值下降2-3倍

治疗策略的多维探索

屏障修复：维生素D₃通过上调连接蛋白基因促进伤口愈合，而短链脂肪酸（SCFAs）增强结肠黏液层。
微生物干预：特定罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）菌株可恢复TLR4信号稳态。
靶向免疫：抗IL-13抗体（如dupilumab）在EoE中成功逆转上皮间质转化（EMT）标志物。

动物模型的警示意义

家养动物成为"哨兵物种"：犬类特应性皮炎好发于与家居表面接触的爪垫，而室内猫因塑料制品暴露更易患炎性肠病（IBD）。这些现象印证了"同一健康"框架下环境毒素的跨物种威胁。

未解之谜与未来方向

关键挑战包括：

• 建立环境暴露的精准生物标志物
• 阐明表观遗传修饰（如DNA甲基化）如何代际传递屏障缺陷
• 开发模拟人类真实暴露的器官芯片（OoC）模型

上皮屏障理论为理解慢性病大流行提供了全新范式，其临床转化将推动从症状控制向病因治疗的范式转变。