环境富集挽救Rett综合征小鼠行为缺陷但前额叶连接异常持续存在：Mecp2+/?模型的神经环路机制

本文揭示了环境富集（EE）对Rett综合征（RTT）模型小鼠行为缺陷的挽救作用及其神经机制。研究发现，尽管EE能改善Mecp2+/?雌鼠的精细运动协调和焦虑行为，并恢复海马脑源性神经营养因子（BDNF）水平，但前额叶皮层（PFC）的异常连接模式（如前扣带回皮层ACA向体感皮层投射增强、运动皮层投射减弱）持续存在。这一发现为RTT的靶向干预提供了新视角，提示行为改善可能依赖局部环路而非大尺度神经解剖重构。

　　

行为表型与环境富集的挽救效应

Mecp2^+/?雌鼠表现出典型的Rett综合征行为特征：旋转杆测试中运动协调缺陷、高架十字迷宫显示焦虑样行为。环境富集（EE）干预后，这些表型显著改善——EE组小鼠的旋转杆停留时间与野生型（WT）相当，开放场中心区域探索时间增加。值得注意的是，EE组小鼠运动速度反而高于其他组，提示富集环境可能通过增强运动驱动抵消基础缺陷。

前额叶连接的顽固性异常

通过病毒示踪技术定量分析ACA投射发现：

1. 区域特异性改变：Mecp2^+/?小鼠体感皮层（SS）轴突密度增加23%，而运动皮层（MO）降低18%，这种失衡在EE组中依然存在。

2. 网络层级重构：中央网络（含SS和MO）投射比例升高，而内侧网络（含视觉皮层RSP）投射的半球优势性减弱，表现为同侧支配度下降。

3. 亚区差异：次级体感皮层（SSs）与初级区（SSp）投射比例保持稳定，但次级运动皮层（MOs）的投射选择性减少。

BDNF的区室化调控

EE选择性地恢复了海马BDNF水平至WT水平，但前额叶BDNF持续低表达。这一分化现象与ACA投射模式未受EE影响的结果一致，提示PFC可能存在独特的分子抵抗机制。

机制探讨与临床启示

1. 时间窗口假说：轴突生长关键期（出生后P1-P21）早于EE干预时间（4周龄启动），可能导致大尺度连接难以重塑。

2. 环路特异性：海马等区域对EE的敏感性高于PFC，可能与后者在RTT中特有的低活动状态有关。

3. 治疗策略：靶向局部突触可塑性（如BDNF-TrkB通路）或比干预全脑连接更具可行性。

该研究首次绘制了RTT模型前额叶投射的全脑图谱，揭示了环境干预与神经解剖变化的解耦现象，为理解神经发育疾病的环路修复边界提供了重要证据。