化脓性链球菌胞外囊泡通过TLR2-MyD88-NF-κB通路激活NK细胞加剧狼疮性肾炎的机制研究

本研究揭示了肠道菌群失调在系统性红斑狼疮（SLE）中的关键作用，发现化脓性链球菌（S. anginosus）来源的胞外囊泡（SA-EVs）通过TLR2-MyD88-NF-κB信号通路激活自然杀伤（NK）细胞，促进促炎因子（TNF-α/IL-6/IL-17A）释放，从而加剧狼疮性肾炎（LN）病理进程，为SLE的微生物-免疫互作机制提供了新靶点。

　　

引言

系统性红斑狼疮（SLE）作为典型的自身免疫性疾病，其发病机制与肠道菌群紊乱密切相关。近年研究发现，化脓性链球菌（S. anginosus）在SLE患者肠道中异常富集，但其致病机制尚未阐明。本研究聚焦于该菌分泌的胞外囊泡（SA-EVs）如何通过天然免疫调控参与SLE进展，特别是对狼疮性肾炎（LN）的影响。

研究方法

团队招募54例SLE患者和43名健康对照（HC），通过qPCR检测粪便中S. anginosus载量，结合流式细胞术分析外周血NK细胞表型。采用超速离心法分离SA-EVs，通过透射电镜（TEM）和纳米颗粒追踪分析（NTA）鉴定其粒径（约100 nm），并检测到特征性成分脂磷壁酸（LTA）。建立MRL/lpr小鼠模型，口服SA-EVs后评估肾脏病理变化及NK细胞活化状态。

关键发现

微生物-免疫关联特征
SLE患者粪便中S. anginosus载量较HC组显著升高（p<0.001），且与SLEDAI评分呈正相关。患者外周血NK细胞比例降低但毒性增强，分泌的颗粒酶B和TNF-α水平升高2.3倍，血清IL-6/IL-17A等促炎因子显著增加。流式检测显示SLE患者NK细胞表面TLR2表达异常上调。

囊泡的致病机制
SA-EVs携带的LTA通过结合NK细胞表面TLR2，激活MyD88依赖的NF-κB通路，诱导p65和IκBα磷酸化。体外实验证实，SA-EVs处理使NK细胞活化标志物CD69/CD25表达升高1.8倍，同时抑制性受体TIM-3/NKG2A下调。这种激活效应可被TLR2抑制剂C29或MyD88抑制剂完全阻断。

动物模型验证
MRL/lpr小鼠经SA-EVs干预4周后：

• 肾脏出现显著免疫复合物（IgG/C3）沉积
• 肾小球内NKp44⁺/NKp46⁺ NK细胞浸润增加3倍
• 血清肌酐（CRE）和抗dsDNA抗体水平升高50%
• NK细胞耗竭组小鼠生存期延长67%，证实其在LN中的核心致病作用

临床意义

该研究首次揭示SA-EVs通过TLR2-MyD88-NF-κB轴驱动NK细胞过度活化，提出靶向肠道菌群衍生物或阻断特定免疫通路的新型治疗策略。未来需进一步解析SA-EVs的精确分子组分，为开发SLE的微生物干预疗法提供理论依据。