综述：线粒体疾病的治疗：过去、现在与未来

这篇综述全面梳理了线粒体疾病（MD）的治疗进展，从传统营养干预（如辅酶Q10、硫胺素）到新兴疗法（基因治疗、小分子靶向药物），揭示了该领域60年来的研究演变。文章强调MD的遗传复杂性（mtDNA/nDNA突变）和临床异质性对治疗开发的挑战，并指出当前临床试验（如KH176、Elamipretide）的突破与局限，为未来精准治疗提供重要视角。

　　

1 引言

线粒体疾病（MD）是一组由核DNA（nDNA）或线粒体DNA（mtDNA）突变导致的遗传异质性疾病，主要影响氧化磷酸化（OXPHOS）系统。自1961年OXPHOS机制阐明以来，研究者已发现400多个相关致病基因。mtDNA作为独特的环状双链分子，编码13种呼吸链蛋白及22种tRNA，其突变可引发从Leber遗传性视神经病变（LHON）到致命性婴儿肌病等多种表型。尽管MD最低出生患病率达1/5000，但个体病种罕见性、临床多样性（累及脑、心、肌肉等高耗能器官）及缺乏生物标志物，极大阻碍了治疗开发。

2 当前管理策略

2.1 可治疗性疾病

少数MD亚型可通过靶向代谢干预改善：

• 辅酶Q₁₀：对COQ2/6/8A/B基因缺陷者部分有效，但血脑屏障穿透力限制其神经保护作用。
• 硫胺素（B₁）：SLC19A3突变导致的基底节病早期使用可逆转症状，而TPK1缺乏者仅50%响应。
• 核黄素（B₂）：显著改善ACAD9缺陷和晚发型多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）患者的肌无力。

2.2 营养补充剂

"线粒体鸡尾酒疗法"（含抗氧化剂、维生素等）虽广泛应用，但2012年Cochrane综述指出其整体证据不足。例外是生物素对生物素酶缺乏症近乎治愈的疗效。

2.3 运动疗法

渐进式耐力训练可通过促进线粒体生物发生改善患者肌力和生活质量，但需在专业监督下进行。

3 新兴疗法

3.1 代谢调节剂

• 三庚酸甘油酯（NCT06340685）：针对丙酮酸脱氢酶缺乏（PDHC）的能源替代方案，可缓解代谢危象。
• KH176（KHENERGYC试验）：通过调节氧化还原信号减轻m.3243A>G相关疲劳症状。

3.2 基因治疗

• NR082（NCT05293626）：AAV载体递送ND4基因治疗LHON，早期试验显示视力改善潜力。
• 脱氧核苷疗法（NCT03845712）：为TK2缺乏症提供核苷酸池补偿，减少肌萎缩进展。

3.3 创新靶点

• Elamipretide（nuPower试验）：稳定心磷脂结构改善核基因相关线粒体肌病运动能力。
• 近红外光（NCT06292182）：非侵入性改善眼睑下垂症状的物理干预手段。

挑战与展望

尽管疗法数量激增（表2），但mtDNA靶向递送效率、动物模型转化性及自然史数据缺乏仍是主要瓶颈。未来需结合多组学技术、类器官模型和国际协作，才能突破当前治疗困境。