BIRC3缺陷通过阻碍GOT2泛素化降解削弱肺鳞癌抗肿瘤免疫应答

肺鳞癌(LUSC)中CD8+ T细胞耗竭现象显著高于肺腺癌(LUAD)，是免疫治疗失效的关键因素。来自国内的研究团队通过细胞实验和动物模型，首次揭示BIRC3作为E3泛素连接酶调控GOT2蛋白降解的分子机制。研究发现LUSC中BIRC3缺陷导致GOT2蛋白异常累积，通过上调TIGIT/TIM-3促进CD8+ T细胞耗竭，该成果为增强LUSC免疫治疗敏感性提供了新靶点。

　　

在肺鳞状细胞癌(LUSC)的微环境中，疲惫的CD8⁺ T细胞比例显著高于肺腺癌(LUAD)。这些终末耗竭的CD8⁺ T细胞对免疫检查点阻断治疗无应答，成为制约免疫疗效的关键瓶颈。

研究团队通过精密的细胞共培养实验发现，LUSC中异常高表达的谷草转氨酶2(GOT2)会显著增强CD8⁺ T细胞的耗竭标志物TIGIT和TIM-3表达水平，同时削弱其杀伤功能——这体现在乳酸脱氢酶(LDH)活性降低和肿瘤细胞凋亡减少。动物实验进一步证实，敲低GOT2不仅能抑制肿瘤生长，还能显著提升CD8⁺ T细胞的浸润能力和杀伤活性。

深入机制研究表明，凋亡抑制蛋白BIRC3作为E3泛素连接酶，能够特异性识别GOT2蛋白366-372位氨基酸序列，介导其泛素化修饰和蛋白酶体降解。而在LUSC中，BIRC3的功能缺陷导致GOT2蛋白无法被正常降解，异常累积的GOT2通过重编程肿瘤微环境，促使CD8⁺ T细胞进入耗竭状态，最终削弱机体的抗肿瘤免疫应答。

这项突破性研究不仅阐明了蛋白质泛素化修饰调控CD8⁺ T细胞功能的新机制，更为重要的是，为通过干预BIRC3/GOT2泛素化轴来提升LUSC免疫治疗响应率提供了全新的策略思路。