生殖经历调控乳酸菌HN001对雌性大鼠肠道菌群及海马可塑性的差异性影响

这篇研究揭示了生殖经历如何调节益生菌Lactocaseibacillus rhamnosus HN001（HN001）对雌性大鼠肠道菌群-脑轴的作用。通过2×2实验设计（处理×生殖状态），发现HN001降低Bacteroidota丰度，并特异性增强经产鼠的海马神经发生（DCX+细胞）和背侧海马厚型小胶质细胞（Iba1+），同时减少CA1区突触素（Synaptophysin）密度。研究首次证明生殖状态是益生菌神经调控的关键变量，为靶向肠道菌群改善围产期心理健康提供了新视角。

　　

1 引言
近年来，靶向肠道菌群-脑轴（gut-microbiota–brain axis）调控围产期（peripartum）心理健康成为研究热点。作为关键益生菌株，Lactocaseibacillus rhamnosus HN001（HN001）在人类研究中显示抗焦虑和抗抑郁潜力，但其神经机制及生殖经历（reproductive experience）的调节作用尚不明确。生殖过程伴随显著神经可塑性（neuroplasticity），尤其是海马（hippocampus）和扣带回（cingulate gyrus）的突触重构、神经发生（neurogenesis）和小胶质细胞（microglia）重塑。本研究通过比较经产（dam）与未产（virgin）雌性大鼠，首次系统揭示HN001的效应差异。

2 材料与方法
实验采用2×2设计：30只Long–Evans雌鼠分为经产/未产组，分别接受HN001（1 mg/100 mL饮水）或对照处理30天。通过qPCR分析粪便菌群（Bacteroidota/Bacillota/Actinomycetota）；免疫组化检测海马双皮质素（DCX）标记的未成熟神经元、突触素（Synaptophysin）密度、小胶质细胞形态（Iba1⁺厚型/薄型/过渡型/阿米巴型）；经产鼠进行幼崽检索行为测试。

3 主要发现
3.1 肠道菌群特异性改变
HN001显著降低所有雌鼠的Bacteroidota丰度（p<0.05），且经产鼠Bacteroidota水平与携带幼崽次数呈负相关（r=?0.72）。

3.2 海马可塑性差异调控

• 神经发生：HN001经产鼠背侧海马DCX⁺细胞增加35%，且多为后分裂态（postmitotic）形态
• 小胶质细胞：经产组背侧海马厚型小胶质细胞比例升高2倍，而所有HN001组腹侧海马厚型细胞均增加
• 突触重构：HN001普遍降低CA1区突触素密度（p<0.01），与生殖状态无关

3.3 母体行为关联
HN001经产鼠幼崽携带频率提高50%，且与Bacteroidota丰度呈显著负相关（p=0.03）。

4 讨论
研究首次揭示生殖经历是益生菌神经调控的关键变量：
1）经产鼠海马对HN001的神经发生响应更敏感，可能与妊娠期激素（如雌激素）预编程有关；
2）厚型小胶质细胞的区域性增加提示益生菌可能通过免疫调节影响突触修剪；
3）Bacteroidota-行为关联为菌群-行为轴提供了新证据。

该发现为开发生殖阶段特异性的益生菌干预策略奠定基础，尤其对围产期抑郁（postpartum depression）等疾病的精准防治具有转化价值。未来需进一步解析HN001代谢物（如短链脂肪酸）与神经可塑性的分子通路。