睡眠-觉醒节律与蛋白质组学特征：揭示慢性疾病发生机制与干预新靶点

这篇研究通过分析英国生物银行（UK Biobank）近10,000名参与者的加速度计数据和蛋白质组学（proteomics）特征，系统揭示了休息-活动节律（RA、M10、L5等）和睡眠参数（如睡眠效率）与糖尿病、心血管疾病（CVD）、慢性肾病（CKD）等慢性疾病的关联机制。研究发现，相关蛋白质主要富集于炎症、免疫反应和补体系统通路，其中ADM（adrenomedullin）和CA14（carbonic anhydrase 14）等关键蛋白介导了节律紊乱与疾病风险的关系，为靶向干预策略提供了新依据。

　　

研究背景

休息-活动节律（rest-activity rhythm）和睡眠是人类健康的核心行为，但其与慢性疾病的生物学机制尚不明确。本研究利用英国生物银行（UK Biobank）约10,000名参与者的加速度计数据和2,911种血浆蛋白质数据，首次全面解析了节律与蛋白质组的关联及其对疾病的影响。

方法学创新

研究采用非参数分析（nparACT）从加速度数据中提取了M10（最活跃10小时活动量）、L5（最不活跃5小时活动量）、相对振幅（RA）、昼夜稳定性（IS）等指标，并结合LASSO回归构建蛋白质特征谱。蛋白质组学数据通过Olink邻近延伸分析技术（PEA）获取，覆盖炎症、代谢、神经等8大功能面板。

关键发现

1. 蛋白质功能富集：与节律和睡眠相关的1,300余种蛋白质显著富集于炎症（如TNF信号通路）、免疫（补体级联）、代谢（胆固醇代谢）等通路。基因本体（GO）分析显示，这些蛋白参与白细胞迁移、细胞外基质调控等过程。
2. 疾病关联性：高RA、M10和睡眠效率者糖尿病风险降低50%-75%，而高L5和睡眠不规律者风险升高1.5-3.7倍。蛋白质特征谱对疾病的预测力甚至优于行为指标本身。
3. 寿命影响：45岁人群若保持高RA或睡眠效率，预期寿命可延长3.3-7.1年；反之，高睡眠碎片化（IV）者寿命缩短1.7年。
4. 核心介质蛋白：
   • ADM：介导32%的RA与慢性肾病关联，并通过调控血管功能影响心血管疾病和死亡率。
   • CA14：作为碳酸酐酶家族成员，通过调节海马体pH值介导节律与认知功能的联系，涉及7种暴露-结局关系。
   • FABP1/FGF21：在糖脂代谢中起关键作用，介导糖尿病风险11.5%-30.6%。

机制探讨

研究发现，昼夜节律核心基因BMAL1/CLOCK可能通过调控瘦素（LEP）等蛋白的昼夜表达影响代谢。而ADM的昼夜波动可能通过改变肾小球血流动力学促进慢性肾病进展。此外，CA14的节律性缺失可能导致神经元pH失调，进而诱发神经退行性疾病。

研究局限与展望

尽管通过敏感性分析（如排除倒置因果、校正APOE基因型）验证了结果的稳健性，但蛋白质组覆盖度有限（如未包含PER/CRY蛋白），且需更多族裔数据支持。未来需结合多组学技术探索节律-蛋白质-疾病的动态网络。

临床意义

该研究首次从蛋白质组层面揭示了节律紊乱致病的分子机制，为开发ADM抑制剂、CA14激活剂等靶向疗法提供了理论依据，同时强调通过改善睡眠效率和活动节律预防慢性疾病的公共卫生价值。