肠道菌群代谢物乙酸通过JAK1/STAT3通路调控M1型巨噬细胞极化改善子宫内膜异位症

本研究通过粪菌移植（FMT）实验揭示健康供体肠道菌群通过重塑微生物组成（提升α多样性及乳酸菌丰度）、增加乙酸水平，激活JAK1/STAT3信号通路驱动M1型巨噬细胞极化（iNOS+/CD86+↑），同时上调紧密连接蛋白（ZO-1/Occludin/Claudin-1/5）改善肠屏障功能，为子宫内膜异位症（EMs）提供新型治疗策略。

　　

ABSTRACT
子宫内膜异位症（EMs）是育龄女性常见的炎症性疾病，当前激素疗法疗效有限且术后复发率高。本研究通过建立EMs小鼠模型，分别移植健康供体（AH组）和EMs患者（AE组）的粪菌，发现AH组显著降低异位病灶体积（658.3±116.1 vs. 167.2±112.8 mm³）和重量（0.7420±0.1233 vs. 0.1885±0.1239 mg），而AE组加重病情。机制上，健康菌群通过增加粪便和病灶中乙酸水平，激活JAK1/STAT3通路促进M1型巨噬细胞极化（iNOS/CD86↑，Arg1/CD206↓），同时上调ZO-1/Occludin等紧密连接蛋白改善肠屏障功能。

1 Introduction
EMs全球影响约1.98亿女性，其特征为慢性盆腔疼痛和不孕。现有治疗手段如手术和激素疗法5年内复发率达50%。近年研究发现肠道菌群与EMs密切相关，但具体机制未明。巨噬细胞在EMs病灶中起关键作用：M1型通过分泌IL-1β/TNF-α抑制病灶生长，M2型则通过VEGF/IL-10促进血管生成。乙酸作为菌群代谢物，在肝癌中可促进M1极化，但其在EMs中的作用尚未阐明。

2 Materials and Methods
研究纳入4例EMs患者和4例健康女性，采集粪便进行小鼠FMT。EMs模型通过子宫组织异体移植建立，分为模型组（M）、健康FMT组（AH）和EMs患者FMT组（AE）。通过16S rRNA测序、GC-MS代谢组学和免疫荧光等技术分析微生物组成、SCFA水平及巨噬细胞表型。

3 Results
3.1 健康菌群移植抑制EMs进展
AH组病灶体积和重量较M组减少74.6%和74.5%（p<0.01），HE染色显示上皮厚度和腺体密度降低，Ki-67阳性细胞减少。

3.2 菌群多样性改变
AH组Chao1指数和Observed species显著高于M组（p<0.01），PCoA分析显示AH组菌群结构显著分离（p<0.05），乳酸菌丰度增加3.2倍。

3.3 肠屏障功能改善
AH组结肠长度增加26%（7.298±0.4959 vs. 5.777±0.5084 cm），ZO-1/Occludin mRNA表达上调2.1-3.4倍，血清DAO水平降低38%。

3.4 乙酸特异性升高
AH组粪便乙酸水平增加33%（1339±67.89 vs. 1004±86.99 μg/g），病灶内乙酸浓度升高47%（155.8±12.89 vs. 105.9±6.978），而其他SCFA无显著变化。

3.5 JAK1/STAT3通路激活
AH组p-JAK1/JAK1和p-STAT3/STAT3比值分别增加2.8倍和3.1倍（p<0.01），伴随iNOS mRNA表达上调4.2倍，CD206⁺/CD68⁺巨噬细胞减少61%。

4 Discussion
本研究首次揭示健康供体FMT通过富集乳酸菌增加乙酸产量，激活JAK1/STAT3通路驱动M1极化，同时修复肠屏障。与Chadchan等发现的丁酸作用不同，乙酸表现出特异性调控优势。未来可探索FMT联合低剂量激素的协同疗法。

5 Conclusion
健康菌群来源的乙酸通过JAK1/STAT3-M1巨噬细胞轴改善EMs，为临床提供新的微生物-免疫治疗范式。