弓形虫钙依赖性蛋白激酶1(TgCDPK1)抑制剂的定量构效关系建模与分子对接研究及其在抗弓形虫药物开发中的应用

本研究通过定量构效关系(QSAR)建模和分子对接技术，系统筛选出靶向弓形虫关键蛋白TgCDPK1的高效抑制剂。基于152个配体构建的QSAR模型预测精度达R2=80.2%，分子对接鉴定出结合能达-176.794 kcal/mol的咪唑并嘧啶衍生物L03，其与Asp210(A)的氢键和疏水相互作用为抗弓形虫药物设计提供了新思路。

　　

弓形虫感染治疗的创新靶点探索

弓形虫(Toxoplasma gondii)作为一种专性细胞内寄生原虫，全球感染率高达三分之一，在免疫缺陷人群和先天性感染中引发严重后果。现有磺胺类药物治疗存在明显局限性，而TgCDPK1因其独特的结构特征和关键致病作用成为极具潜力的药物靶点。

计算模型揭示抑制剂的构效奥秘

研究团队通过系统性QSAR建模，从BindingDB数据库获取152个配体的IC₅₀数据，经Dragon5软件提取分子描述符。经过严格的特征筛选，最终保留23个关键描述符构建预测模型，其Pearson相关系数达0.895，决定系数R2为0.802。值得注意的是，碳原子环境描述符C-012(系数1.866)和氮片段N-069(系数0.921)对抑制活性贡献显著，而脂溶性指标ALOGP(系数-0.507)提示适度亲脂性更有利。

分子对接锁定明星化合物

通过多参数评分系统(包含LogP、LogS、TPSA等8类指标)筛选出的10个候选配体中，L03(结合能-176.794 kcal/mol)和L04(-175.508 kcal/mol)表现突出。L03作为N-甲基哌啶连接的咪唑并嘧啶衍生物，其结构中乙氧基萘系统提供了额外疏水作用力。关键残基Asp210(A)通过氢键(键长2.65?)与配体氨基形成稳定相互作用，这一发现与既往蛋白激酶抑制剂研究高度吻合。

从计算到临床的转化潜力

研究创新性地将3D-MoRSE描述符(如Mor26u)与WHIM指数(L3m)相结合，揭示了分子空间电子密度分布对活性的影响。虽然模型解释度达80.2%，但研究者也指出20%未解释变异可能反映尚未识别的结构特征。值得注意的是，配体分子量与结合能呈负相关(r=-0.78)，但过大分子量可能影响生物利用度，这为后续优化划定了合理范围。

这项研究不仅建立了TgCDPK1抑制剂的预测模型，更通过L03等先导化合物验证了计算方法的可靠性。特别是将ADMET预测整合到早期筛选的策略，显著提高了药物开发效率。这些发现为攻克弓形虫病这一全球健康挑战提供了新的分子武器，也为类似寄生性疾病的靶向治疗开辟了道路。