黄芩素作为新型泛素特异性蛋白酶21抑制剂治疗肝细胞癌的机制研究

来自多机构的研究团队针对肝细胞癌(HCC)中泛素特异性蛋白酶21(USP21)过表达导致的预后不良问题，通过结构导向药物发现技术筛选出黄芩素(Baicalein)和金丝桃素(Hypericin)两种天然化合物抑制剂。研究发现黄芩素能通过阻断USP21-HIF-1α相互作用促进缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)降解，显著抑制肿瘤增殖迁移并增强T细胞浸润，为HCC治疗提供了新型双功能靶向策略。

　　这项突破性研究揭示了泛素特异性蛋白酶21(USP21)在肝细胞癌(HCC)中的关键作用机制。通过高通量筛选4000种天然化合物，科研人员首次发现黄芩素(Baicalein)能以2.45μM的半抑制浓度特异性靶向USP21，其效力远超金丝桃素(Hypericin)的17.68μM。深入机制研究表明，USP21通过去泛素化作用直接稳定缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)，而黄芩素能精准破坏USP21-HIF-1α蛋白互作网络，促使HIF-1α经蛋白酶体途径降解。

分子动力学模拟揭开了药物结合的分子密码：Gln³⁰⁰、His⁵¹⁰和Gly⁵¹⁷这三个关键氨基酸残基构成了USP21的抑制剂结合口袋。动物实验证实，黄芩素处理组不仅显著抑制肿瘤生长，还意外激活了CD8⁺T细胞的肿瘤浸润，实现了"一石二鸟"的治疗效果——既直接杀伤肿瘤细胞，又重塑免疫微环境。这项研究为开发新一代兼具靶向治疗和免疫调节功能的抗HCC药物提供了结构蓝图，USP21-HIF-1α信号轴也成为极具临床转化潜力的治疗靶点。