VEGF及其73-101片段通过调控线粒体功能在帕金森病细胞模型中的神经保护机制

本研究针对帕金森病（PD）中线粒体功能障碍的核心病理特征，探索了血管内皮生长因子（VEGF）及其模拟肽VEGF73-101的神经保护作用。通过高分辨率呼吸测量技术（HRR），研究人员发现VEGF能显著降低MPP+诱导的线粒体解偶联呼吸，恢复膜电位（ΔΨm），并通过激活Erk/PGC-1α通路促进线粒体生物合成。该研究为开发基于VEGF片段的新型神经保护策略提供了理论依据，发表于《Molecular Neurobiology》。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是黑质多巴胺能神经元死亡和线粒体功能障碍。尽管现有治疗可缓解症状，但无法阻止疾病进展。近年研究发现，血管内皮生长因子（VEGF）除促血管生成外，还具有直接神经保护作用，但其对神经元能量代谢的调控机制尚不明确。

意大利国家研究委员会卡塔尼亚分院（Institute of Crystallography, National Council of Research, Catania Unit）联合卡塔尼亚大学团队，在《Molecular Neurobiology》发表研究，首次揭示VEGF及其活性片段VEGF_73-101通过优化线粒体氧化磷酸化效率发挥神经保护作用。研究人员发现，MPP⁺（1-甲基-4-苯基吡啶离子）作为帕金森病经典毒素，会破坏SH-SY5Y神经元样细胞的呼吸链耦合效率，而VEGF干预可显著改善这一病理过程。

研究采用四大关键技术：1）高分辨率呼吸测量技术（HRR）定量分析线粒体呼吸状态；2）流式细胞术检测膜电位（ΔΨ_m）和线粒体质量；3）蛋白质印迹分析Erk1/2磷酸化；4）实时荧光定量PCR评估PGC-1α/TFAM/NRF-1通路激活。

主要发现

1. 生理状态下VEGF增强线粒体耦合效率
   通过两种互补的HRR方案证实，VEGF使非磷酸化呼吸（LEAK）降低42-69%，ATP合成相关氧耗（净OXPHOS）提升19%，表明其能优化燃料利用效率。

2. 逆转MPP⁺诱导的病理改变
   在MPP⁺模型中，VEGF和VEGF_73-101片段使解偶联呼吸恢复正常水平，呼吸储备（R-Reserve）提升4倍，并阻止ΔΨ_m崩溃（维持85%正常电位）。

3. VEGF_73-101保留核心活性
   含VEGFR-2结合域的73-101片段（5μM）与全长VEGF（0.26 nM）等效激活Erk1/2信号（144% vs 152%），生物膜干涉实验测得其对VEGFR-2的K_D为123.8 μM。

4. 激活线粒体生物合成通路
   两者均上调PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）及其下游TFAM（线粒体转录因子A）、NRF-1（核呼吸因子1）表达，使mtDNA/nDNA比值提升2-3倍，但线粒体总量未变，提示其改善线粒体质量而非数量。

结论与意义
该研究阐明VEGF通过Erk/PGC-1α轴维持线粒体稳态的新机制：1）病理层面，直接抵抗MPP⁺对复合体I的毒性；2）分子层面，减少质子泄漏并提升ATP合成效率；3）治疗层面，证实含β5-β6环的短肽具备开发潜力。这为帕金森病等线粒体相关神经退行疾病的靶向治疗提供了新思路，VEGF_73-101片段因其低分子量特性，尤其适合作为血脑屏障穿透性药物的先导化合物。