高雄激素通过YAP激活驱动PCOS卵巢炎症与细胞焦亡：揭示卵泡功能障碍的新机制

本研究针对多囊卵巢综合征(PCOS)中高雄激素(HA)与慢性炎症的关联机制，通过构建DHEA诱导的小鼠模型和睾酮处理的KGN细胞模型，首次揭示YAP信号通路在HA介导的卵巢炎症微环境紊乱和颗粒细胞焦亡中的核心作用。研究人员采用Verteporfin抑制YAP和shRNA基因沉默技术，证实抑制YAP可显著改善HA引发的NF-κB/NLRP3炎症通路激活和Caspase-1/GSDMD介导的焦亡，为PCOS卵泡发育障碍提供了新的治疗靶点。该成果发表于《Journal of Ovarian Research》，为临床干预PCOS内分泌紊乱提供了理论依据。

　　

多囊卵巢综合征(PCOS)作为困扰育龄女性的常见内分泌疾病，其典型特征高雄激素血症与慢性炎症的恶性循环一直是学界未解的谜题。尽管已知高雄激素(HA)会破坏卵泡微环境，但如何通过分子级联反应引发卵巢局部炎症和细胞程序性死亡，进而导致卵泡发育停滞，仍是悬而未决的关键科学问题。江苏汉江生物技术有限公司的研究团队在《Journal of Ovarian Research》发表的最新研究，首次揭示了转录共激活因子YAP（Yes-associated protein）在这一病理过程中的枢纽作用。

研究团队采用DHEA诱导的PCOS小鼠模型和睾酮处理的KGN颗粒细胞模型，结合YAP抑制剂Verteporfin(VP)和shRNA基因沉默技术，通过qPCR、Western blot、免疫荧光和扫描电镜等多维度分析，系统阐明了HA-YAP-炎症轴的作用机制。实验设计涵盖体内外模型验证、基因表达调控和细胞死亡形态学观察三个层次。

DHEA诱导PCOS小鼠模型的建立与表征
DHEA处理显著增加小鼠体重和腹部脂肪沉积，卵巢出现典型多囊样改变：囊状卵泡数量增加2.1倍，颗粒细胞层减少38%，同时伴随YAP蛋白核转位增加和p-YAP/YAP比值下降。

Verteporfin抑制YAP改善卵巢多囊样变
VP干预使卵巢重量降低21%，囊状卵泡减少63%，恢复生长卵泡比例至对照组水平。免疫荧光显示VP处理组颗粒细胞YAP荧光强度降低42%，证实YAP激活与PCOS表型直接相关。

YAP介导卵巢炎症与焦亡的调控机制
DHEA组卵巢组织NF-κB、NLRP3、ASC和Caspase-1 mRNA表达分别上调3.2、4.7、3.9和5.1倍，GSDMD-NT蛋白增加2.8倍。VP处理使这些指标回落至近正常水平，其中IL-1β分泌量降低67%。

KGN细胞模型的机制验证
10μM睾酮处理使KGN细胞YAP表达增加2.3倍，引发典型的焦亡形态：细胞肿胀率增加85%，LDH释放量提升3.1倍。shRNA-YAP转染使NLRP3炎症小体组装关键蛋白ASC下降58%，焦亡执行蛋白GSDMD-NT减少62%。

YAP对卵巢内分泌功能的调控
YAP抑制使AR、FSHR和3β-HSD基因表达分别下调47%、52%和39%，显著改善睾酮诱导的类固醇合成紊乱。

该研究创新性地构建了"HA-YAP-炎症-焦亡-卵泡障碍"的完整信号轴，证实核YAP积累是PCOS卵巢局部炎症微环境紊乱的始动因素。临床意义在于：①为PCOS提供新的生物标志物YAP；②揭示Verteporfin等YAP抑制剂的治疗潜力；③阐明高雄激素通过表观遗传调控影响卵泡发育的精确机制。研究突破传统激素调节思路，从细胞命运决定角度为PCOS精准治疗开辟了新途径。