丙戊酸联合维生素E协同保护氯氰菊酯暴露下戊四氮诱导癫痫大鼠的皮质-胼胝体白质完整性

本研究针对癫痫患者因环境神经毒物（如拟除虫菊酯类杀虫剂氯氰菊酯CPM）暴露导致髓鞘损伤加重的临床难题，通过建立PTZ（戊四氮）诱导癫痫大鼠模型，创新性探讨了抗癫痫药物丙戊酸（VAP）与抗氧化剂维生素E（Vit E）联用对白质保护的协同机制。研究发现CPM通过激活小胶质细胞（IBA1+）和星形胶质细胞（GFAP+）加剧PTZ诱导的少突胶质细胞（OLIG2+）丢失及髓鞘碱性蛋白（MBP）降解，而VAP-Vit E联合干预可显著抑制神经炎症并促进髓鞘修复。该成果为癫痫合并环境毒素暴露的联合治疗提供了新策略，发表于《BMC Neuroscience》。

　　

癫痫作为一种全球范围内影响超5000万人的慢性神经系统疾病，其反复发作会导致白质髓鞘损伤和少突胶质细胞功能障碍，而环境中的拟除虫菊酯类杀虫剂——尤其是广泛使用的氯氰菊酯（CPM）——可能通过延长电压门控钠通道（VSSC）开放时间，与癫痫病理机制产生协同恶化效应。更棘手的是，约30%癫痫患者对现有抗癫痫药物（AEDs）存在耐药性，这使得探索辅助治疗策略成为当务之急。在此背景下，伊洛林大学健康科学学院（University of Ilorin）的研究团队开展了一项突破性研究，揭示了CPM如何通过激活神经胶质细胞加剧PTZ诱导的癫痫模型白质损伤，并首次证实抗癫痫药丙戊酸（VAP）与抗氧化剂维生素E（Vit E）联用具有显著的髓鞘保护协同效应。

研究人员采用Wistar大鼠建立PTZ诱导癫痫模型，结合CPM暴露模拟环境毒素共暴露场景，通过组织化学（H&E染色）和免疫组化（MBP、OLIG2、IBA1、GFAP标记）技术系统评估了大脑白质和胼胝体的病理改变。关键实验技术包括：1）建立PTZ（35 mg/kg）与CPM（4.4 mg/kg）共暴露动物模型；2）使用ImageJ软件定量分析免疫反应阳性细胞密度；3）通过OLIG2⁺细胞计数评估少突胶质细胞存活率；4）采用GFAP和IBA1免疫染色检测星形胶质细胞与小胶质细胞激活状态。

主要研究发现如下：

1. 氯氰菊酯暴露加剧PTZ诱导癫痫的神经元与髓鞘丢失
H&E染色显示CPM+PTZ组大脑白质神经元数量显著减少（P<0.0001），伴随细胞质空泡化；MBP免疫反应性分析表明髓鞘完整性严重受损（P<0.0001），表现为髓鞘碎片化分布。

2. 少突胶质细胞丢失与胶质细胞激活密切相关
OLIG2⁺细胞计数显示CPM+PTZ组少突胶质细胞数量锐减（P<0.001），同时IBA1⁺小胶质细胞激活程度显著升高（P=0.001），证实神经炎症反应与髓鞘损伤存在病理关联。

3. 胼胝体髓鞘-神经元完整性受损
胼胝体区域同样观察到MBP表达量下降（P<0.0001）和轴突排列紊乱，提示CPM暴露可广泛破坏中枢神经系统白质结构。

4. VAP-Vit E联合治疗展现协同保护效应
干预实验表明，VAP（100 mg/kg）与Vit E（100 mg/kg）联用较单药治疗更能显著提升OLIG2⁺细胞数量（P=0.0148），并通过抑制IBA1⁺和GFAP⁺细胞激活（P<0.05）减轻神经炎症，最终促进MBP表达恢复（P<0.001）。

这项研究首次阐明环境毒素CPM通过激活NF-κB通路加剧癫痫相关白质损伤的分子机制，并创新性提出抗氧化-抗炎联合治疗方案。临床意义在于：1）为耐药性癫痫患者提供了VAP剂量优化方案；2）证实Vit E作为辅助治疗剂可通过Nrf2/ARE通路减轻氧化应激损伤；3）提示环境毒素监测对癫痫管理的重要性。未来研究可进一步探索CPM对少突胶质前体细胞（OPCs）分化的直接影响，以及联合治疗方案在慢性癫痫模型中的长期效果。