Δ9-四氢大麻酚通过改变微管蛋白结构影响神经元功能的分子机制研究

本研究针对大麻主要活性成分Δ9-THC（Δ9-tetrahydrocannabinol）如何通过改变微管蛋白（tubulin）结构影响微管（microtubule）动态性的科学问题，采用体外实验与计算机模拟相结合的方法，发现Δ9-THC通过结合β-tubulin的Vinca结构域，改变蛋白二级结构（α-螺旋减少，β-折叠增加），抑制微管聚合动力学。该发现为解释大麻导致的记忆障碍提供了新的分子机制，发表于《BMC Neuroscience》。

　　

大麻对人类认知功能的影响一直是神经科学领域的热点问题，其中Δ⁹-四氢大麻酚（Δ⁹-THC）作为主要活性成分，已被证实会导致短期记忆和情景记忆障碍。传统研究多聚焦于其通过大麻素受体（CB1）介导的信号通路，但微管（microtubule）作为神经元中负责物质运输和突触可塑性的关键细胞骨架，其动态性变化与记忆形成的关联仍待阐明。德黑兰大学生物化学与生物物理研究所的研究团队在《BMC Neuroscience》发表的研究，首次揭示了Δ⁹-THC直接作用于微管蛋白（tubulin）并改变其功能的分子机制。

研究人员采用多学科技术手段：通过大鼠脑组织提取纯化微管蛋白（MAP-free tubulin），利用浊度测定法分析不同浓度Δ⁹-THC对微管聚合动力学的影响；结合荧光猝灭实验和圆二色谱（CD）检测蛋白结构变化；最后通过分子对接预测Δ⁹-THC与β-tubulin的结合位点。

研究结果部分：

1. 微管聚合动力学分析：Δ⁹-THC以浓度依赖方式（0.2-1μM）显著抑制微管聚合，使最大吸光度（A_max）降低72%（p<0.001），延长成核时间（t_1/10从0.147分钟增至5.65分钟），并降低延伸速率常数（k_obs从0.94降至0.15）。

2. 结构相互作用验证：荧光猝灭实验显示Δ⁹-THC与tubulin存在静态结合（K_a=3.16×10⁴ L·mol^-1），结合位点数n=1.053；圆二色谱揭示α-螺旋结构从52.6%降至24.02%（p<0.001），β-折叠结构相应增加。

3. 分子对接预测：Δ⁹-THC通过疏水相互作用结合于β-tubulin的Vinca结构域附近，与His227形成氢键，关键结合残基包括Leu228、Cys211等。

这项研究创新性地提出Δ⁹-THC通过"双途径"影响神经元功能：既通过传统的大麻素受体信号通路，又直接改变微管蛋白结构。特别值得注意的是，Δ⁹-THC结合位点邻近β-tubulin的GTP结合区，这为解释其抑制微管聚合的机制提供了结构基础。研究发现的微管动态性改变与突触可塑性（synaptic plasticity）受损的直接关联，为理解大麻导致的记忆障碍开辟了新视角。未来研究可在此基础上开发特异性调节微管动态性的化合物，为相关神经系统疾病的治疗提供新思路。