围术期肿瘤治疗中阶段贡献评估的探索：基于NSCLC的启示与跨癌种推广建议

本文针对FDA对AEGEAN试验设计的质疑，系统探讨了非小细胞肺癌(NSCLC)围术期免疫治疗方案中新辅助与辅助阶段贡献评估的必要性。研究指出当前ICI(免疫检查点抑制剂)方案存在疗效不确定(如Keynote-091中HR=0.87)、毒性累积(9%未解决irAE)及经济负担等问题，提出应采用3/4臂试验设计进行阶段特异性评估，并建议将该原则扩展至其他可切除肿瘤，为优化"治愈性治疗"的风险-效益平衡提供监管新思路。

　　

在肿瘤治疗领域，围术期免疫治疗正掀起一场革命风暴。随着AEGEAN试验数据公布，durvalumab成为首个获批用于可切除NSCLC的PD-L1抑制剂，但背后隐藏着令人深思的监管争议——2024年7月FDA专家委员会尖锐指出：这个看似成功的2臂试验，竟无法区分新辅助化疗联合免疫与后续辅助免疫各自的贡献！这暴露出当前围术期肿瘤治疗存在三大痛点：辅助免疫疗效存疑（如BR.31试验中durvalumab未能改善DFS）、长期毒性累积（9%患者出现不可逆irAE），以及惊人的经济负担（仅52%患者能完成1年辅助治疗）。

北京协和医学院的研究团队在《Military Medical Research》发表重要述评，通过分析5项已获批ICI方案（包括IMpower010、KEYNOTE-091等）的生存数据与毒性特征，揭示出关键矛盾：虽然围术期方案EFS(无事件生存期)风险比达0.66-0.69，但单纯新辅助治疗在CheckMate 816中同样显示HR=0.69的优异效果。更引人注目的是，通过患者水平数据分析CheckMate 77T与816试验，发现辅助阶段可能仅带来有限增益。这些证据强烈提示，当前"一刀切"的全年辅助免疫模式，可能使部分患者承受不必要的毒性（IMpower010中35%患者因毒性停药）和经济压力（ICIs年费用超10万美元）。

研究采用循证医学分析方法，重点整合三项关键技术：1）跨试验间接比较（利用公开的HR和95%CI数据）；2）患者水平数据再分析（如CheckMate系列试验）；3）创新性试验设计模拟（包括4臂析因设计和3臂简化设计）。通过系统评估发现：在EFS获益方面，perioperative（围术期）方案较neoadjuvant（新辅助）仅提高3%（HR差值0.03），而毒性增加2.4倍；经济模型显示，若采用阶段适应性策略，可节省28%医疗支出。

【Why is it important to mandate phase assessment in NSCLC perioperative regimens?】
通过分析ICI的"双刃剑"特性：一方面辅助阶段OS(总生存期)获益不显著（IMpower010中HR=0.97），另一方面长期免疫激活导致独特毒性谱。值得注意的是，KEYNOTE-091中仅52%完成治疗，而持续免疫应答理论支持缩短疗程的可能性。

【Whether phase assessment be mandated for perioperative protocols for other cancer types?】
提出"动态监管"理念，推荐两种开发路径：sequential（序贯）策略适合疗效不确定的癌种（如dMMR直肠癌），而simultaneous（同步）策略中3臂设计（perioperative+neoadjuvant+SOC）最具可行性，样本量可减少40%。

结论部分深刻指出，这不仅是试验设计革新，更是治疗哲学转变——在治愈性场景中践行"less is more"原则。该研究为FDA"Project Optimus"提供了重要案例，建议：1）强制阶段贡献评估作为围术期方案审批要件；2）建立irAE(免疫相关不良事件)预测模型；3）开展生物标志物指导的适应性治疗。这些见解对全球每年新增的80万可切除NSCLC患者具有重大意义，可能改变价值350亿美元的免疫辅助治疗市场格局。正如作者强调，在癌症治疗进入"慢性病管理"时代的今天，阶段优化比单纯疗效提升更具现实价值。