综述：肝脏手术对肝脏及远端器官药物转运体的影响

这篇综述系统阐述了肝脏手术（包括移植和部分切除术）对药物转运体（如P-糖蛋白/P-gp、多药耐药相关蛋白/MRP2等）表达和功能的复杂影响，重点探讨了缺血-再灌注（IR）损伤和肝切除术后转运体在肝脏及肠道、肾脏、脑等远端器官的动态变化，为术后药物（如免疫抑制剂）的合理使用提供了分子机制依据。

　　

肝脏手术与药物转运体：从机制到临床意义

肝脏手术的类型与背景

肝脏移植和部分切除术是治疗终末期肝病和肝脏肿瘤的关键手段。肝脏移植涉及供肝获取、冷保存和植入过程中的缺血-再灌注（IR）损伤，而部分肝切除术后肝脏具有显著的再生能力。这些手术过程会显著改变肝脏及全身的药物转运体功能，进而影响术后药物（如他克莫司、霉酚酸等免疫抑制剂）的代谢和疗效。

缺血-再灌注损伤的分子机制

IR损伤通过活性氧（ROS）、促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β）和损伤相关分子模式（DAMPs）等途径影响转运体功能。例如，IR可诱导P-gp过表达，同时导致MRP2从胆小管膜向胞质内迁移，即使蛋白总量不变，其排泄功能也会受损。冷缺血（如移植肝保存）和热缺血（如Pringle maneuver）对转运体的影响存在差异：冷缺血更易引起MRP2的胞内重分布，而热缺血则显著上调P-gp表达。

肝脏药物转运体的分类与功能

肝脏药物转运体分为基底膜（血侧）的摄取转运体（如OATP/Oatp、NTCP/Ntcp）和顶膜（胆侧）的外排转运体（如P-gp、MRP2/Mrp2、BSEP/Bsep）。P-gp（MDR1）负责外排多种疏水性药物（如环孢素），MRP2介导结合型代谢物（如胆红素葡萄糖醛酸苷）的胆汁排泄，而BSEP主要转运胆汁酸。这些转运体的变化直接影响药物的肝摄取、代谢和胆汁排泄。

动物模型中的关键发现

大鼠70%部分肝缺血模型显示，IR损伤后24小时，肝脏P-gp蛋白水平增加2倍，但ATP水平下降导致其底物罗丹明123（RH-123）的胆汁清除率反而降低45%。类似地，冷缺血后MRP2的胞内重分布可通过库普弗细胞激活介导，而抗氧化剂Trolox可逆转IR诱导的肠道P-gp过表达和环孢素口服生物利用度下降。

远端器官的转运体改变

肝脏IR损伤通过全身性炎症反应影响远端器官：

• 肠道：P-gp和CYP3A过表达减少环孢素吸收，口服生物利用度降低80%。
• 肾脏：MRP2蛋白水平增加5倍，但有机阳离子转运体（rOCT2）下调导致西咪替丁肾清除率下降45%。
• 脑：P-gp表达增加30%，可能影响中枢神经系统药物分布。

人类研究的一致性证据

肝移植患者中，外周血单核细胞的P-gp表达术后持续升高180天，而移植肝活检显示83%的病例存在MRP2从胆小管膜向胞质的异常定位。此外，二次活体肝移植患者因肠道P-gp过表达需大幅增加环孢素剂量，印证了动物模型的预测价值。

临床意义与未来方向

肝脏手术后的转运体变化可能加剧药物不良反应（如免疫抑制剂毒性或疗效不足）。未来需探索：

1. 供受体基因多态性（如ABCB1/CYP3A5）与转运体动态变化的交互作用；
2. 靶向抗氧化或抗炎策略（如Trolox）对转运体功能的保护效应；
3. 基于转运体表型的个体化给药方案优化。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）