循环炎症蛋白与骨肉瘤因果关联的双样本孟德尔随机化分析

为解决骨肉瘤(OS)发病机制中炎症调控的争议性问题，香港大学附属湘南大学医院团队通过双样本孟德尔随机化(MR)技术，首次系统分析了91种循环炎症蛋白与OS的因果关联。研究发现CSF-1、CCL2和uPA是OS风险因子(OR=1.6-3.0)，而TRANCE(RANKL)具有保护作用(OR=0.31)，为"免疫-骨肉瘤"跨学科研究提供了新靶点。

　　

骨肉瘤作为青少年最常见的恶性骨肿瘤，尽管手术和化疗技术进步将五年生存率提升至75%，但转移患者生存率仍不足30%。这种严峻现状凸显了探索其发病机制的紧迫性。既往研究发现IL-1β、IL-10等炎症因子通过调控肿瘤微环境影响骨肉瘤进展，但观察性研究难以规避混杂因素干扰。香港大学附属湘南大学医院（临床学院）的研究团队创新性地采用双样本孟德尔随机化方法，通过分析14,824例欧洲人群GWAS数据和芬兰数据库314,193例样本，首次揭示循环炎症蛋白与骨肉瘤的因果关联，相关成果发表于《Discover Oncology》。

研究主要采用三大关键技术：1)基于Olink炎症面板检测91种血浆蛋白的pQTL数据；2)以P<5×10^-6筛选2934个SNP作为工具变量；3)结合IVW（逆方差加权）、MR-Egger等多方法验证，并通过MR-PRESSO矫正多效性。

【主要结果】

1. 因果关联分析：IVW显示CSF-1(GCST90274776)使OS风险增加3.02倍(95%CI:1.129-8.081)，CCL2(GCST90274822)和uPA(GCST90274847)分别增加1.6倍和2.58倍，而TRANCE(GCST90274844)降低68.7%风险(P均<0.05)。

   

2. 机制阐释：CSF-1通过AIF-1/Rac-1通路促进血管生成；CCL2招募肿瘤相关巨噬细胞构建促癌微环境；uPA通过激活纤溶酶促进细胞外基质降解。

3. 验证分析：虽TARGET数据库生存分析未达显著性，但MR结果提示这些蛋白更可能参与肿瘤发生而非预后调控。

【结论与意义】
该研究通过遗传学证据首次确立CSF-1、CCL2、uPA与骨肉瘤的正向因果关系，以及TRANCE的保护作用。Hong Tang等发现TRANCE/RANKL/OPG系统失衡可能是骨肉瘤防治新靶点，而CSF-1抑制剂或可阻断肿瘤血管生成。研究为理解"炎症-骨代谢-肿瘤"三位一体机制提供了新视角，但需注意欧洲人群数据的推广局限性。这些发现不仅为骨肉瘤的早期预警提供分子标志物，更为开发靶向炎症微环境的治疗方案奠定了理论基础。