前列腺癌胆固醇代谢基因预后模型的构建与验证：单细胞与批量RNA测序的整合分析

本研究针对前列腺腺癌(PRAD)预后预测的临床挑战，通过整合单细胞和批量RNA测序数据，构建了基于18个胆固醇代谢基因(CMGs)的预后模型。研究人员利用LASSO回归分析筛选出ABCA2、CYP27A1等关键基因，在TCGA和3个独立队列中验证其预测效能（AUC达0.8），揭示高风险组对多西他赛耐药、免疫抑制微环境富集M2巨噬细胞等特征，为PRAD个体化治疗提供新靶点。

　　

前列腺癌(PRAD)作为男性第二大癌症死因，其治疗面临严峻挑战：约1/3患者术后出现生化复发，现有临床指标如Gleason评分难以精准预测预后。更棘手的是，胆固醇代谢异常被发现与PRAD进展密切相关——胆固醇不仅是细胞膜组分，更是雄激素合成前体，其代谢紊乱可促进肿瘤免疫逃逸。但如何系统解析胆固醇代谢基因(CMGs)的预后价值，仍是悬而未决的科学问题。

重庆医科大学附属第一医院泌尿外科团队在《Discover Oncology》发表的研究，通过多组学整合分析给出了答案。研究人员从TCGA-PRAD队列入手，结合9个胆固醇代谢相关基因集，筛选出34个预后相关CMGs，并首次构建包含18个关键基因（如ABCA8、FDPS、STAR等）的预后模型。该模型不仅能准确预测患者1/3/5年生存率（AUC最高达0.829），更揭示高风险组对多西他赛耐药、免疫检查点分子CD40LG/LAG3高表达等临床特征，为个体化治疗提供新思路。

研究采用四大关键技术：1) 从TCGA和GEO数据库获取491例PRAD样本的转录组与临床数据；2) 通过LASSO-Cox回归筛选18个CMGs构建风险评分模型；3) 利用CIBERSORT算法解析免疫细胞浸润特征；4) 整合单细胞RNA测序数据（GSE141445）揭示CMGs在细胞亚群的分布规律。

3.1 基于CMGs的共识聚类分析
通过单细胞测序发现，34个预后相关CMGs可将患者分为两个亚型：Group1表现出脂代谢和解毒通路激活，生存期显著优于Group2（p<0.0001）。功能分析显示，Group1的糖蛋白代谢和固醇激素响应通路显著富集，提示胆固醇代谢重编程与预后密切相关。

3.2 CMGs预后模型的构建
创新性提出的风险评分公式整合了ABCA2（系数0.015）、FDPS（系数0.465）等18个基因表达量，在训练集中5年预测AUC达0.797。值得注意的是，高风险组T分期、淋巴结转移比例显著升高（p<0.01），且GSEA分析揭示其富集于DNA修复和雄激素响应通路，这与临床观察到的去势抵抗性前列腺癌特征高度吻合。

3.5 药物敏感性差异
药敏分析发现高风险组对多西他赛（p<0.01）和米托蒽醌更敏感，而低风险组对拓扑替康响应更佳。这一发现为"胆固醇代谢异常导致化疗耐药"的假说提供了直接证据，提示CMGs模型可指导化疗方案选择。

3.6 免疫微环境特征
单细胞测序揭示：高CMG评分组中T细胞比例下降40%，而巨噬细胞通过MIF通路增强与上皮细胞互作（p<0.001）。这解释了为何高风险组免疫治疗疗效较差——胆固醇代谢重塑了免疫抑制性微环境。

这项研究的突破性在于：首次将胆固醇代谢基因、免疫微环境和临床预后系统关联，建立的18基因模型在4个独立队列中均显示稳定预测效能。特别值得注意的是，CYP27A1（胆固醇羟化酶）和PMVK（甲羟戊酸激酶）等基因被证实通过调节固醇稳态影响PRAD进展，为开发靶向胆固醇合成通路的新药提供了分子靶点。团队开发的列线图整合了CMG评分与临床分期，可使医生直观预测患者5年生存概率，具有重要转化价值。未来研究可进一步探索CMGs如何通过27HC（27-羟胆固醇）等代谢物调控肿瘤干细胞特性，这将为克服PRAD治疗抵抗开辟新途径。