雄激素受体作为去势抵抗性前列腺癌潜在治疗靶点的研究趋势与前沿热点：基于2005-2024年的文献计量分析

本研究通过文献计量学方法系统分析了2005-2024年去势抵抗性前列腺癌(CRPC)与雄激素受体(AR)靶向治疗领域的研究动态。研究人员利用Web of Science核心合集筛选3,149篇文献，结合VOSviewer、CiteSpace等工具揭示了AR-V7剪接变异体、PSMA靶向治疗等热点演变轨迹，为克服CRPC耐药机制提供了战略视角。结果显示美国主导研究产出，而膜抗原STEAP1和放射配体疗法(RLT)成为新兴前沿，对推动精准治疗具有重要指导意义。

　　

前列腺癌作为全球男性第二大常见恶性肿瘤，其治疗困境主要集中在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)阶段。尽管雄激素剥夺疗法(ADT)初期有效，但多数患者最终进展为CRPC，面临AR信号通路异常激活、治疗耐药等挑战。雄激素受体(AR)的剪接变异体如AR-V7、膜抗原PSMA/STEAP1的发现虽带来新希望，但研究领域的知识架构和发展脉络尚不清晰。

上海中医药大学附属曙光医院泌尿中心的研究团队通过文献计量学方法，系统分析了2005-2024年间CRPC与AR靶向治疗的3,149篇文献。研究发现美国以1,605篇文献主导该领域，Antonarakis ES和Scher HI分别成为最高产和被引作者。关键突破包括：2012年enzalutamide的III期试验证实其生存获益（中位OS延长4.8个月），AR-V7作为耐药标志物的发现（2014年），以及¹⁷⁷Lu-PSMA-617放射配体疗法(RLT)的临床应用（2021年）。时间演化分析揭示研究热点从早期酮康唑等传统治疗，逐步转向AR剪接变异体、DNA修复缺陷，直至近年聚焦STEAP1膜抗原和神经内分泌转分化等前沿方向。该研究发表于《Discover Oncology》，为AR靶向治疗的优化提供了全景式路线图。

研究采用三大关键技术：1）基于Web of Science核心合集(WoSCC)的文献检索策略，构建包含3,149篇文献的数据集；2）运用VOSviewer和CiteSpace进行合作网络、共被引和关键词突现分析；3）通过R包"Bibliometrix"验证Lotka定律并绘制国家/机构贡献热图。样本涵盖15,704名研究者来自75个国家的发表记录。

主要研究结果

1. 全球研究趋势：年发文量从2012年前不足100篇跃升至2021年峰值321篇，美国贡献量占51%（1,605篇），中国以592篇居第二但篇均引用仅24.46次。

2. 关键贡献者：华盛顿大学以168篇成为最高产机构，Antonarakis ES（61篇）和Scher HI（2,651次被引）分别领衔学术产出和影响力。《PROSTATE》发文量最高（152篇），而《CANCER RESEARCH》被引次数最多（11,649次）。

3. 知识演进路径：

   • 早期（2005-2013）：聚焦酮康唑（CYP17A1抑制剂）和抗雄激素撤退现象，Scher HI团队证实enzalutamide可使化疗后mCRPC患者OS显著延长（NEJM 2012）。
   • 中期（2014-2018）：AR-V7剪接变异体（缺乏配体结合域）被鉴定为enzalutamide/abiraterone耐药标志物（Antonarakis ES, NEJM 2014），PARP抑制剂olaparib在DNA修复缺陷患者中显示疗效（Mateo J, NEJM 2015）。
   • 近期（2019-2024）：STEAP1（六次跨膜前列腺抗原）靶向疗法如xaluritamig（STEAP1xCD3双抗）进入临床，¹⁷⁷Lu-PSMA-617使mCRPC患者PFS/OS显著改善（Sartor O, NEJM 2021）。

4. 新兴热点：关键词突现分析显示"谱系可塑性"（2019年起）和"膜抗原"（2020年起）成为最活跃方向，反映从AR靶向单药治疗向多靶点联合策略的转变。

结论与意义
该研究首次通过文献计量学揭示了CRPC-AR研究的动态知识框架：

1. 临床转化价值：明确PSMA和STEAP1作为最具潜力的治疗靶点，尤其是针对肝转移灶PSMA低表达的患者，需开发双特异性抗体或联合免疫疗法。
2. 机制研究启示：ZNF397-TET2轴调控的谱系可塑性（Xu Y, Cancer Discov 2024）和HOXB13介导的PSMA异质性（Bakht MK, Nat Cancer 2023）为克服耐药提供新靶点。
3. 研究范式转变：从单纯抑制AR信号转向整合表观遗传调控（如DNA甲基化）、单细胞测序和空间转录组学技术，以解析肿瘤微环境异质性。

这项研究不仅为学术界绘制了CRPC研究的"知识地图"，更通过识别STEAP1靶向治疗、放射配体疗法优化等前沿方向，为临床实践提供了循证决策依据。未来需加强国际合作，尤其针对亚洲人群特异性AR变异谱开展研究，推动精准医学在CRPC领域的深度应用。