综述：细胞内胆固醇在非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药中的新功能及治疗策略

这篇综述系统探讨了胆固醇代谢失衡如何通过稳定细胞膜结构、调控信号通路（如EGFR/SRC/ERK和PI3K/AKT）促进非小细胞肺癌（NSCLC）对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的获得性耐药。文章重点分析了胆固醇稳态关键靶点（如SREBP、HMGCR、LXR）的异常表达与耐药性的关联，并提出联合他汀类药物或代谢干预（如抑制SCD1）可能成为克服耐药的新策略。

　　

引言

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比达80%-90%。EGFR突变是NSCLC的主要驱动因素，其通过形成同源/异源二聚体激活下游信号通路，促进细胞增殖和迁移。尽管EGFR-TKI（如吉非替尼、奥希替尼）显著改善了EGFR突变患者的预后，但10-12个月内普遍出现获得性耐药，其中50%-60%由T790M突变介导。近年研究发现，胆固醇代谢异常与耐药性密切相关——高胆固醇通过脂筏（LR）富集EGFR并激活替代信号通路，而胆固醇稳态调控因子（如SREBP2、ABCG1）的异常表达进一步加剧这一过程。

EGFR-TKI耐药机制

EGFR-TKI通过竞争性结合ATP位点抑制受体自磷酸化（图1）。耐药性可分为原发性（如KRAS突变）和获得性两类，后者主要包括：

1. EGFR二次突变：T790M增强ATP亲和力，而C797S突变导致三代TKI失效；
2. 旁路激活：c-Met扩增、HGF过表达等；
3. 下游通路持续活化：如PI3K/AKT和ERK/MAPK；
4. 组织学转化：如向小细胞肺癌（SCLC）转化。

胆固醇的双面角色

胆固醇不仅是细胞膜结构成分，还作为信号分子调控肿瘤进展：

• 促癌作用：在乳腺癌和前列腺癌中，高胆固醇通过SREBP1-HMGCR轴激活Rho GTPase，促进转移；
• 抑癌作用：肝癌中，胆固醇通过脂筏定位CD44抑制转移。TCGA数据分析显示，LUAD（肺腺癌）中LDLR高表达与不良预后显著相关（P<0.05）。

胆固醇稳态与耐药调控

胆固醇代谢网络包括合成（HMGCR）、摄取（LDLR/NPC1L1）、外排（ABCA1/ABCG1）和酯化（ACAT）四条核心通路（图2）。在NSCLC耐药中：

1. 合成上调：SREBP2驱动HMGCR过表达，增加膜胆固醇并降低EGFR-TKI敏感性；
2. 脂筏富集：胆固醇聚集于脂筏后激活EGFR/SRC/ERK/SP1级联反应，诱导ERRα核转位；
3. 代谢干预：AMPK激动剂通过抑制胆固醇合成恢复TKI敏感性，而PPARα激动剂非诺贝特可逆转耐药。

治疗策略与展望

临床前研究表明：

• 他汀类药物：辛伐他汀通过抑制HMGCR增强奥希替尼疗效，但可能加重肝毒性；
• 联合疗法：20(S)-原人参三醇（g-PPT）联合TKI可抑制SCD1介导的脂滴积累；
• 新型靶点：靶向EHMT2或27-羟基胆固醇（27-HC）可干扰胆固醇生物合成。

结论

胆固醇代谢重编程是NSCLC耐药的关键代谢特征，针对SREBP-HMGCR-LXR轴的干预有望成为突破耐药瓶颈的新方向。未来需优化他汀类与TKI的联用方案，并探索基于患者个体代谢特征的精准治疗策略。