脐带间充质干细胞通过miR-455-3p/PLAU轴调控铁死亡和巨噬细胞极化改善肝纤维化的机制研究

本研究针对肝纤维化治疗难题，通过生物信息学分析和动物实验，揭示人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)通过miR-455-3p/PLAU轴抑制肝细胞铁死亡(ferroptosis)和巨噬细胞M1极化，显著改善CCL4诱导的小鼠肝纤维化，为临床治疗提供了新靶点。

　　

肝纤维化是慢性肝病发展的关键病理过程，最终可导致肝硬化和肝癌。目前除肝移植外缺乏有效治疗手段，亟需探索新的治疗策略。铁死亡(ferroptosis)作为一种新型细胞死亡方式，在肝纤维化中的作用日益受到关注，但其调控机制尚不明确。同时，肝脏免疫微环境中巨噬细胞的异常极化也是促进纤维化进展的重要因素。

江苏大学附属医院的研究团队在《Stem Cell Research》发表的研究中，通过生物信息学分析发现miR-455-3p/PLAU轴在肝纤维化中异常表达，进而利用CCL₄诱导的小鼠肝纤维化模型，结合hUC-MSCs移植治疗，系统研究了该分子轴在肝纤维化中的作用机制。研究采用的主要技术包括：生物信息学分析筛选差异表达的miRNA和mRNA；建立CCL₄诱导的小鼠肝纤维化模型并进行hUC-MSCs治疗；双荧光素酶报告基因和RNA pull-down验证miR-455-3p与PLAU的靶向关系；流式细胞术分析巨噬细胞极化；Western blot检测铁死亡相关蛋白表达。

研究结果部分：

1. 生物信息学分析显示，在纤维化肝组织中miR-455-3p下调而PLAU上调，且与铁死亡和巨噬细胞极化密切相关。

2. hUC-MSCs移植显著改善CCL₄诱导的肝纤维化，表现为胶原沉积减少、肝功能指标(ALT、AST、TBIL)改善，同时上调miR-455-3p并下调PLAU表达。

3. 双荧光素酶报告基因和RNA pull-down实验证实miR-455-3p直接靶向PLAU的3'-UTR区域。

4. 机制研究发现PLAU通过招募E3泛素连接酶ITCH促进GPX4泛素化降解，从而加剧铁死亡；而hUC-MSCs通过miR-455-3p/PLAU轴稳定GPX4蛋白，抑制铁死亡。

5. hUC-MSCs还通过该轴抑制巨噬细胞M1极化(CD86⁺减少)和促炎因子(TNF-α、IL-1β)释放，改善肝脏免疫微环境。

这项研究首次阐明了hUC-MSCs通过miR-455-3p/PLAU轴双向调控肝细胞铁死亡和巨噬细胞极化的新机制，不仅为理解肝纤维化发病机制提供了新视角，也为开发基于hUC-MSCs的肝纤维化治疗策略奠定了理论基础。特别是发现PLAU通过泛素-蛋白酶体系统调控GPX4蛋白稳定性的新功能，拓展了对铁死亡调控网络的认识。该研究提示，靶向miR-455-3p/PLAU轴可能成为治疗肝纤维化的潜在新策略，具有重要的临床转化价值。