基于WGCNA与单细胞测序的三羧酸循环相关基因(HPGD/G6PC)作为糖尿病肾病诊断标志物的鉴定与验证

本研究针对糖尿病肾病(DN)诊断难题，通过整合加权基因共表达网络分析(WGCNA)和单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术，首次系统鉴定了三羧酸循环(TCA)关键基因HPGD和G6PC作为新型诊断标志物。研究团队构建的预测模型在训练集和验证集中均展现优异诊断效能(AUC>0.85)，并揭示DN患者免疫微环境活化特征，为早期干预提供了新靶点。

　　

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病最棘手的微血管并发症，其高发病率与致残率始终困扰临床诊疗。近年研究发现，三羧酸循环(TCA cycle)代谢重编程在DN进展中扮演关键角色，但相关基因的诊断价值尚未明确。

研究团队创新性地采用多组学整合策略：首先通过GSE131882数据集解析TCA相关基因在肾小球足细胞、近端小管上皮细胞等特定细胞群的表达特征；结合GSE30122队列筛选DN差异表达基因。运用单样本基因集富集分析(ssGSEA)和加权基因共表达网络分析(WGCNA)锁定关键模块后，采用机器学习算法从细胞和组织层面交叉验证，最终锚定HPGD(15-羟基前列腺素脱氢酶)和G6PC(葡萄糖-6-磷酸酶)这两个核心分子。

诊断模型构建显示，HPGD/G6PC联合检测在训练集和验证集的受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)分别达0.91和0.87。免疫浸润分析揭示DN组CD4⁺T细胞、M1型巨噬细胞显著富集，提示炎症反应参与疾病进程。通过GeneMANIA预测网络发现，这两个标志物与20个功能相关基因存在蛋白互作，并可能受59种microRNA和15个转录因子(TFs)调控。单细胞分辨率数据进一步证实，HPGD在肾小球系膜细胞高表达，而G6PC主要富集于近端小管S2段。

该研究不仅为DN早期诊断提供新型液体活检靶点，更揭示TCA循环代谢-免疫微环境串扰在DN发病中的重要作用。未来可探索HPGD/G6PC调控网络中的miR-29c-3p、SP1等分子作为治疗干预的潜在靶标。