Lysyl氧化酶(LOX)通过TGF-β1信号通路促进2型糖尿病精囊萎缩与纤维化的机制研究及治疗新靶点

本研究针对2型糖尿病(T2DM)男性患者精囊纤维化及功能损伤的临床问题，通过人群样本与动物模型揭示LOX酶通过TGF-β1/Smad通路驱动ECM重塑的关键机制。β-氨基丙腈(BANP)抑制LOX可显著改善精囊组织结构，为糖尿病相关男性生殖并发症提供精准治疗策略。

　　

在男性生殖健康领域，2型糖尿病(T2DM)引发的精囊功能障碍日益成为临床难题。宁波大学第一附属医院生殖医学中心与南京大学医学院附属金陵医院泌尿外科团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，首次阐明Lysyl氧化酶(LOX)在糖尿病精囊病变中的核心作用。

研究采用多组学技术揭示：T2DM患者精囊组织存在显著LOX过表达，伴随上皮萎缩和胶原沉积。通过高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠模型，研究人员发现LOX活性升高驱动TGF-β1/Smad2/3信号通路激活，导致胶原I/III、α-SMA等ECM成分异常积累。

关键技术包括：1）临床队列分析（7例T2DM vs 7例对照根治性前列腺切除术样本）；2）小鼠T2DM模型构建（HFD+STZ）；3）LOX特异性抑制剂BANP干预实验；4）转录组测序筛选差异基因；5）免疫组化/免疫荧光检测LOX、TGF-β1等靶点。

主要结果：

1. 糖尿病导致精囊上皮萎缩与纤维化

   MRI三维重建显示T2DM患者精囊体积无变化，但H&E染色揭示上皮层显著变薄，Masson染色证实胶原纤维增加3.8倍（p<0.0001），CTGF表达上调2.1倍。

1. LOX-TGF-β1信号轴激活

   免疫组化显示糖尿病组LOX表达量增加2.3倍（p<0.01），伴随TGF-β1和p-Smad2/3磷酸化水平升高。Western blot证实BANP处理使TIMP1/3下降46%，MMP3回升至正常水平。

1. 免疫微环境重塑

   转录组分析发现Gpc3、Fbln1等24个差异基因富集于ECM重构通路。CD8⁺T细胞浸润增加3.2倍（p<0.001），TUNEL检测显示上皮凋亡细胞增加5.7倍，BANP干预后均显著改善。

结论指出，LOX通过三重机制导致精囊损伤：1）直接催化胶原交联；2）增强TGF-β1自分泌循环；3）招募免疫细胞引发局部炎症。该研究不仅为糖尿病性生殖功能障碍提供分子诊断标志物，更开创性地提出BANP作为潜在治疗药物，对改善男性生育力具有重要临床价值。