基于基因组检测预测Lp(a)水平的新方法揭示跨种族人群ASCVD风险

本研究针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要遗传风险因子脂蛋白(a)（Lp[a]）临床检测不足的现状，开发了一种结合Kringle IV-2（KIV-2）拷贝数变异和单核苷酸变异（SNV）遗传风险评分（GRS）的新型预测模型。研究人员通过对76,147例多样化队列的分析，证实该方法能更准确识别高Lp(a)个体（尤其非欧裔人群），并发现高遗传风险人群ASCVD发病更早且与传统风险因素无关。该研究为跨种族Lp(a)筛查提供了可扩展的基因组学解决方案。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡原因首位，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的隐蔽性进展尤其令人担忧。脂蛋白(a)（Lp[a]）作为低密度脂蛋白（LDL）的特殊变异体，已被证实是ASCVD的独立遗传风险因子，其血液浓度可存在100倍的个体差异。然而临床实践中存在三大困境：常规体检极少检测Lp(a)、现有检测方法对Kringle IV-2（KIV-2）结构变异敏感度不足、既往遗传风险评估模型在非欧裔人群中表现欠佳。这些局限使得20%存在高Lp(a)水平（>120 nmol/L）的潜在高危人群难以被及时发现。

美国Helix Opco公司的研究团队在《JACC: Basic to Translational Science》发表了一项突破性研究。通过整合76,147例来自美国7个医疗系统的外显子组数据，研究人员创新性地开发出KIV-2拷贝数估计值（CNE）算法，结合传统SNV遗传风险评分（GRS），构建了跨种族适用的Lp(a)预测模型。关键技术包括：基于外显子测序（Exome+）的KIV-2拷贝数定量、千人基因组计划参照的群体遗传相似性分析、电子健康记录（EHR）表型提取系统，以及针对ASCVD终点的Cox比例风险模型。

研究结果显示：在1,584例实测Lp(a)的亚组中，KIV-2 CNE与Lp(a)水平呈显著负相关（欧洲人群r²=0.32，非欧人群r²=0.29），而传统GRS在非欧裔中预测效能骤降（r²=0.04）。双指标联合模型将预测准确性提升至0.49（欧洲）和0.34（非欧），89%的高风险个体（GRS>120 nmol/L或KIV-2 CNE<0.8SD）确实存在Lp(a)升高。在全队列分析中，高遗传风险人群冠心病（CAD）风险增加58%（HR=1.58，P<0.001），外周动脉疾病（PAD）风险翻倍（HR=2.05）。特别值得注意的是，在7,913例缺乏传统风险因素（正常LDL、BMI<30、无高血压/糖尿病）的"低风险"人群中，高遗传风险个体仍表现出3%的CAD发病率，是低风险组的2倍。

这项研究的里程碑意义在于：首次在外显子水平实现KIV-2拷贝数的临床级定量，突破性地解决了非欧裔人群Lp(a)预测不准的难题。随着针对Lp(a)的RNA疗法进入III期临床，该成果为精准化ASCVD预防提供了可扩展的基因检测方案。研究者特别指出，基于美国电子健康记录的表型分析存在一定局限，未来需要前瞻性研究验证该模型在不同医疗体系中的适用性。这项工作为将基因组学纳入常规心血管风险评估提供了关键证据，尤其对解释"不明原因"的早发ASCVD病例具有重要临床价值。