综述：脑脊液循环肿瘤DNA(ctDNA)作为非小细胞肺癌(NSCLC)中枢神经系统转移的生物标志物：一项比较CSF ctDNA与传统方法的系统评价和荟萃分析

这篇系统评价通过荟萃分析证实，脑脊液循环肿瘤DNA(CSF ctDNA)在诊断非小细胞肺癌(NSCLC)中枢神经系统(CNS)转移方面具有显著优势，其检测率(86%)和诊断准确性(敏感性91.8%，特异性93.5%)均显著优于传统脑脊液细胞学检查(60%)。研究强调CSF ctDNA能识别EGFR T790M等耐药突变，为靶向治疗提供分子依据，同时揭示CDK4/CDKN2A等基因变异与不良预后相关，展现了其在个性化诊疗中的双重价值。

　　

引言

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其非小细胞肺癌(NSCLC)亚型占主导地位。约30-50%的NSCLC患者会发生中枢神经系统(CNS)转移，包括脑实质转移(BM)和软脑膜转移(LM)，这类患者中位生存期仅22.2个月。传统诊断手段如磁共振成像(MRI)和脑脊液(CSF)细胞学检查存在明显局限——MRI难以鉴别肿瘤性质，而CSF细胞学灵敏度仅约60%。这促使研究者探索更可靠的生物标志物。

研究方法

研究团队系统检索了PubMed等数据库，纳入26项评估CSF ctDNA在NSCLC CNS转移中诊断价值的研究。采用QUADAS-2工具进行质量评估，通过随机效应模型计算合并检测率、敏感性和特异性。针对高度异质性(I²>75%)进行了亚组分析和留一法敏感性检验。

关键发现

诊断性能方面，CSF ctDNA展现出显著优势：

• 检测率：86%(95%CI 79-91%) vs 细胞学60%(36-81%)
• 敏感性：91.8%(74.2-97.8%)
• 特异性：93.5%(76.7-98.5%)
• 诊断比值比(DOR)：93.51(13.85-631.44)

分子特征方面，CSF ctDNA检测到EGFR突变(包括L858R、19外显子缺失)、ALK重排等驱动变异，尤其值得注意的是：

• 耐药突变检出：T790M突变率最高(7项研究报道)
• 预后相关变异：CDK4/CDKN2A突变与较差生存显著相关(HR=2.565, P=0.003)
• 基因组一致性：与脑转移组织突变谱一致性达99%

临床价值

这项研究揭示了CSF ctDNA的三重临床意义：

1. 诊断价值：弥补了细胞学检测的灵敏度缺陷，尤其对软脑膜转移的检出优势明显
2. 治疗指导：通过识别T790M等耐药突变，指导三代EGFR-TKI(如奥希替尼)的使用
3. 预后预测：ctDNA阳性患者中位OS显著缩短，动态监测可反映治疗响应

局限与展望

当前研究存在样本地域集中性(74%来自亚洲)、检测方法异质性(NGS/ddPCR)等问题。未来需开展多中心研究验证，并探索：

• 标准化采样流程(建议5-10mL CSF supernatant)
• 多组学联合分析策略
• 血浆ctDNA与CSF ctDNA的互补价值

这项荟萃分析为CSF ctDNA的临床转化提供了循证依据，其"液体活检+分子分型"的模式有望改写NSCLC CNS转移的诊疗范式。随着检测成本降低和技术标准化，这种微创方法或将成为神经肿瘤学的重要工具。