树突状细胞介导的Th1应答增强策略：结核病预防性与免疫治疗性疫苗的新突破

本研究针对结核病( TB )疫苗效力不足和治疗周期长等问题，创新性采用树突状细胞( DC )负载结核分枝杆菌( Mtb )培养滤液抗原( CFA )的过继转移策略。韩国延世大学医学院团队通过动物实验证实，该策略可加速BCG疫苗接种后肺组织CD4+ T细胞募集，促进IFN-γ/IL-2/TNF-α多因子分泌型T细胞生成，显著降低细菌负荷并维持长期保护。更突破性地发现该方案联合抗生素治疗可增强药物敏感性及耐多药结核病( MDR-TB )疗效，为结核病防控提供全新干预思路。

　　

结核病至今仍是全球重大公共卫生威胁，每年导致超千万人感染。尽管卡介苗( BCG )已使用百年，其保护效力仅能维持至青少年期，且对流行毒株的防护存在显著差异。更棘手的是，结核病治疗需长期联合用药，而耐药菌株的涌现和COVID-19大流行对结核防控体系的冲击，使得开发新型防控策略迫在眉睫。

韩国延世大学医学院( Yonsei University College of Medicine )的研究团队在《Journal of Advanced Research》发表重要成果，创新性地将树突状细胞( dendritic cell, DC )免疫调控特性应用于结核病防治全链条。研究人员采用骨髓源性DC体外负载结核分枝杆菌( Mycobacterium tuberculosis, Mtb )培养滤液抗原( culture filtrate antigens, CFA )，通过过继转移技术实现预防性与治疗性双重突破。

研究主要运用流式细胞术分析T细胞亚群、RNA-seq解析肺组织转录特征、改良Cornell模型评估潜伏感染再激活等技术手段。特别建立高/低剂量感染、不同临床菌株( 包括H37Rv、Erdman及北京家族株HN878/K )、药物敏感/耐药结核等多元模型体系，并创新性采用血管-实质分区染色技术追踪免疫细胞定位。

Adoptive transfer of DCs facilitates early TB control via CD4⁺ T cell responses
研究发现GM-CSF分化的DC( GM-DC )经CFA激活后，表面CD40/CD80/CD103及IL-12等Th1极化因子表达显著高于FLT3配体诱导的DC亚群。在BCG预免疫小鼠中，GM-DC过继转移使肺实质区CD4⁺ T细胞浸润量提升3倍，感染1周即实现细菌负荷降低1.5 log₁₀，且三重细胞因子( IFN-γ⁺TNF-α⁺IL-2⁺ )分泌型T细胞占比达对照组的8倍。

GM-DC transfer enhances BCG vaccine efficacy against various Mtb clinical strains
针对BCG防护效果较差的北京家族株K株，GM-DC加强策略使感染10周后肺组织病理损伤面积减少67%，且显著提升CD69⁺CCR6⁺组织驻留记忆T细胞( tissue-resident memory T cell, T_RM )比例。RNA-seq分析揭示该组肺组织CXCR3/CCL20等趋化因子通路显著激活，与T细胞快速募集表型相符。

GM-DC enhances preexisting Ag-specific memory T cell responses
通过静脉注射CD45.2抗体进行血管标记，首次证实GM-DC转移促使BCG诱导的CD44^hiKLRG1^-记忆T细胞向肺实质区特异性归巢。在无感染状态下，该组肺实质区PD-1⁺Tim-3⁺耗竭型T细胞比例较BCG单独免疫组降低40%，为长效免疫奠定基础。

Therapeutic intervention with GM-DC during antibiotic treatment
在潜伏感染再激活模型中，GM-DC联合异烟肼( INH )/利福平( RIF )治疗使复发率从100%降至33%。针对耐多药结核( MDR-TB )，添加氯法齐明( CFZ )的三联方案配合GM-DC使肺组织细菌载量较单纯化疗组再降1 log₁₀，且病理分析显示纤维化面积减少54%。

该研究开创性地证明DC过继转移可同步增强BCG疫苗效力与抗生素治疗效果。其核心价值在于：① 揭示DC调控T_RM肺实质定位的新机制；② 首次实现单一技术对预防、治疗、复发控制的全流程覆盖；③ 为临床菌株差异防护提供解决方案。特别值得注意的是，该策略在老龄小鼠( 37周龄 )模型中仍保持显著效果，暗示其可能突破年龄相关免疫衰退的限制。未来研究可进一步探索DC负载抗原的精准筛选，以及纳米载体等临床转化路径，推动结核病免疫干预策略的革新。