靶向抑制细胞视黄醇结合蛋白1(RBP1)可减轻双视黄醇类积聚及光诱导视网膜变性

推荐：本研究针对Stargardt病等视网膜退行性疾病中全反式视黄醛(at-RAL)清除延迟导致的病理过程，通过构建Abca4-/-/Rdh8-/-/Rbp1-/-三敲小鼠模型，结合药理学干预，首次证实RBP1基因缺失可显著延缓双视黄醇类(A2E)积聚并保护光诱导视网膜损伤，为靶向视觉循环的疗法提供了新策略。

　　

视网膜退行性疾病如Stargardt病和年龄相关性黄斑变性(AMD)的共同病理特征是全反式视黄醛(at-RAL)清除障碍导致的毒性代谢物积聚。尽管通过抑制视觉循环关键酶RPE65等策略可缓解症状，但存在严重副作用。美国凯斯西储大学医学院(Case Western Reserve University School of Medicine)的研究团队发现，靶向调控视觉循环中尚未充分研究的转运蛋白——细胞视黄醇结合蛋白1(RBP1/CRBP1)，可能提供更安全的治疗窗口。这项发表在《Journal of Biological Chemistry》的研究，通过多维度实验证实RBP1缺失可显著改善视网膜病理进程。

研究人员采用基因工程构建Abca4^-/-/Rdh8^-/-/Rbp1^-/-三敲小鼠模型，结合LC-MS定量分析、光学相干断层扫描(OCT)、扫描激光检眼镜(SLO)和视网膜电图(ERG)等技术，系统评估了RBP1缺失对视网膜结构和功能的影响。

缺失Rbp1基因可防护急性光诱导视网膜变性
通过比较Abca4^-/-/Rdh8^-/-双敲与三敲小鼠发现，RBP1缺失使视网膜外核层(ONL)厚度保留率提升3倍，并显著降低免疫细胞浸润标志的自身荧光信号。在Balb/cJ白化小鼠模型中，Rbp1^-/-同样表现出光损伤抗性，证实该保护作用具有跨品系普适性。

RBP1缺失延缓A2E积累
长达8个月的纵向研究显示，三敲小鼠视网膜中双视黄醇类A2E的积累速率(25 pmol/月)仅为双敲小鼠(75 pmol/月)的1/3，且SLO检测的自身荧光强度与A2E含量呈显著正相关，提示RBP1调控可影响长期病理进程。

RBP1药理学抑制的视网膜保护作用
异常大麻二酚(abn-CBD)等高亲和力抑制剂(K_i=65 nM)预处理可使双敲小鼠在强光暴露后ONL厚度保留率提升80%，而低效价化合物仅在轻度损伤模型中显现保护效应。基因回补实验证实abn-CBD的保护作用严格依赖RBP1靶点。

这项研究首次从遗传学和药理学双重角度验证了RBP1作为视网膜疾病治疗靶点的可行性。与现有RPE65抑制剂相比，RBP1调控具有独特优势：其部分抑制视觉循环的特性既可减轻at-RAL毒性，又避免了完全阻断导致的视觉功能障碍。研究还揭示了RBP1通过调节全反式视黄醇(at-ROL)向视网膜色素上皮细胞(RPE)的转运速率，而非直接影响11-顺式视黄醛(11c-RAL)再生这一新机制。这些发现为开发靶向视觉循环转运蛋白的新型疗法奠定了理论基础，尤其对Stargardt病等缺乏有效治疗的遗传性视网膜病变具有重要转化价值。