NAD(P)+依赖性醇氧化还原酶介导7-羟基大麻二酚生成活性醛代谢物的机制研究

本研究揭示了肝脏中7-羟基大麻二酚（7-hydroxy-CBD）通过NAD(P)+依赖性醇氧化还原酶转化为活性醛中间体7-甲酰基-CBD（7-formyl-CBD）的关键代谢途径，证实该醛代谢物是主要循环代谢物7-羧基-CBD（7-carboxy-CBD）的前体。通过抑制剂实验发现羟基类固醇脱氢酶参与该转化，而醛脱氢酶抑制剂可导致醛代谢物蓄积并增强细胞毒性，为CBD肝代谢的毒性机制研究提供新视角。

　　

大麻二酚（CBD）在肝脏中经细胞色素P450酶催化生成7-羟基大麻二酚（7-hydroxy-CBD）后，这项研究发现其可通过NAD⁺或NADP⁺依赖的醇氧化还原酶进一步氧化为关键中间体7-甲酰基-CBD（7-formyl-CBD）。研究人员采用五氟苄基羟胺（PFBHA）捕获技术，成功鉴定到该醛代谢物的肟衍生物7-PFBO-CBD。实验数据显示，当使用羟基类固醇脱氢酶抑制剂山奈酚（kaempferol）或加入雌二醇等羟基类固醇时，7-羧基-CBD的生成显著减少，提示羟基类固醇代谢相关酶系参与该转化过程。

值得注意的是，不可逆醛脱氢酶抑制剂双硫仑（disulfiram）和WIN 18,446处理会导致7-甲酰基-CBD在肝S9组分和微粒体中大量蓄积，同时伴随7-羧基-CBD生成减少。这种醛代谢物的堆积现象可能解释为何7-羟基-CBD与双硫仑联用时在HepG2细胞中表现出增强的细胞毒性。研究最终阐明：在人类肝脏代谢系统中，NAD(P)⁺依赖性醇氧化还原酶催化7-羟基-CBD转化为具有潜在毒性的醛中间体，后者再经醛脱氢酶氧化为终产物7-羧基-CBD。该发现为理解CBD的肝代谢网络及其毒性机制提供了重要分子基础。