新型5-氧代六氢喹啉支架杂芳基甲酰胺衍生物：针对MDR1和BCRP转运体的体外与计算机模拟抑制活性研究

本文设计合成了13种新型5-氧代六氢喹啉（5-oxo-HHQ）衍生物，通过罗丹明123（Rh123）积累实验证实其可有效抑制P-糖蛋白（P-gp/MDR1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）活性。其中化合物12c在25 μM浓度下使Rh123积累提高2.0倍，化合物11d和12d对BCRP抑制效果显著。研究为克服肿瘤多药耐药（MDR）提供了新型候选分子。

　　

Highlight
新型杂芳基甲酰胺修饰的5-氧代六氢喹啉衍生物：针对MDR1和BCRP转运体的抑制活性设计与评价

INTRODUCTION
化疗药物多药耐药（MDR）是癌症治疗的主要障碍，其中ATP结合盒（ABC）转运体超家族的过度活化是关键机制。在49个已知ABC转运体中，P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）犹如细胞膜的"分子泵"，能将抗癌药物主动排出细胞外。

Rational drug design
虽然外排泵抑制剂结构多样，但它们通常具有含氮杂环和芳香核的特征。本研究选择具有MDR1逆转活性的5-氧代六氢喹啉（5-oxo-HHQ）作为核心骨架，通过在C₃位引入2-甲基噻唑甲酰胺、C₄位连接硝基苯基进行结构优化，旨在模拟喹啉类药物的活性特征。

CONCLUSION
研究证实C₃位2-甲基噻唑甲酰胺修饰的化合物表现出优异活性，其中C₄位含2-硝基苯的12c使Rh123积累提升2倍。分子对接模拟揭示了配体-蛋白相互作用细节，为开发新一代MDR逆转剂奠定基础。